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方维佳教授带你领略2022 ESMO中国之声

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在实体瘤中的进展仍比较艰难。其主要的难点在于是实体瘤肿瘤组织的异质性和缺乏良好靶点。近年来，许多CAR-T产品在临床试验阶段表现出治疗潜力。

2022欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月9-13日在法国巴黎举行。本次会议上，浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授的研究“EpCAM-targeted CAR-T cell therapy in patients with advanced colorectal and gastric cancers（靶向EpCAM的CAR-T疗法用于晚期胃癌和结直肠癌）”入选口头报告（摘要号737MO）。“医学界肿瘤频道”特邀方维佳教授、苏州易慕峰生物科技有限公司副总裁王素琼女士分享CAR-T细胞疗法治疗消化道肿瘤的新进展。

图1 方维佳教授在ESMO做口头报告

75%晚期消化道肿瘤患者疾病缓解！

首个EpCAM CAR-T人体试验结果公布

EpCAM在消化道肿瘤中表达高，而在正常组织中表达量较低，是有潜力的治疗靶点。王素琼女士介绍道：“EpCAM在胃癌、结直肠癌中的表达率达90%以上。这样可以拉开剂量窗口。更为重要的是，EpCAM可以作为循环肿瘤细胞（CTC）的治疗靶点，且在转移灶的EpCAM表达往往高于原发灶，并不会因为转移导致抗原的丢失。因此，EpCAM CAR-T可以同时靶向原发灶、CTC、转移灶。”

EpCAM CAR-T细胞疗法在既往动物实验中，表现出良好的疗效和安全性。本研究是EpCAM CAR-T的首次人体试验，纳入了18-70岁、EpCAM阳性、有1个及以上靶病灶的终末期消化系统肿瘤患者。在接受CAR-T细胞治疗前2-3周（D-21~D-14），进行淋巴细胞单采，随后视病情进行桥接治疗。同步进行CAR-T细胞的制备和质量管理。在接受CAR-T细胞回输的前3-5天（D-5~D-3）进行淋巴细胞清除。患者于D0接受CAR-T细胞治疗，并在治疗后的28天（D28）接受疗效和安全性评估，随访一直持续到第96周。

研究采取了经典的3+3治疗方案，即在第一阶段使用3次剂量爬坡的EpCAM CAR-T单药治疗，在第二阶段采用第一阶段推荐剂量EpCAM CAR-T疗法联合使用射频或微波消融。研究主要终点为D28的剂量限制性毒性（DLT），次要终点为有效性、药代动力学，并探索外周CTC的变化。

图2 EpCAM CAR-T细胞疗法研究设计

截至2022年7月31日，研究纳入8例患者（4例结直肠癌、4例胃癌），其中6位患者接受3×10⁶个细胞/kg，2例患者接受1×10⁶个细胞/kg的EpCAM CAR-T细胞疗法。

▌ 结果显示：

安全性事件：

未发现DLT；

1例患者输注11天后发生免疫性肝炎，住院治疗后缓解；

最常见的≥3级为血液学不良事件（AE），包括淋巴细胞、白细胞和血小板计数减少；

1例结直肠癌、1例胃癌患者输注后发生1-2级细胞因子风暴（CRS），1例胃癌患者输注后发生3级CRS，经治疗后患者恢复至正常水平；

未发现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

表1 治疗相关AE汇总

疗效：

在中低剂量组，6例（75%）患者在治疗后的28天达到疾病稳定（SD）；

图3 疗效汇总

在输注后第7天-第4周，血液中CTC计数下降；

患者出现的细胞因子水平变化与CRS发生趋势呈正相关。

图4 CTC变化情况

入组患者中，一例胃癌患者治疗期间均未发生DLT、CRS、ICANS和SAE，并且在第32周时，疗效评估为PR，并相比目标剂量缩小30%。

该患者治疗后第8周腹水消失，第32周时盆腔积液也显著减少；癌胚抗原（CEA）持续下降，CA125恢复至正常水平。

图5 影像学评估可见肿瘤灶缩小，胃镜下病灶缩小

EpCAM CAR-T疗法

精准打击原发灶、转移灶、CTC

方维佳教授表示：“EpCAM CAR-T目前还处于中低剂量递增的阶段，但初步研究结果显示出EpCAM CAR-T产品靶向CTC的能力，也就是说EpCAM CAR-T疗法将外周血中CTC作为循环的“种子”，随着CTC带到全身各个转移病灶实行抗肿瘤作用。”

“研究第二阶段联合了射频治疗，其目的并非是清除1-2个肝脏转移灶，而是释放更多CTC细胞，使EpCAM CAR-T疗法的治疗更精准高效。

后续，我们还会尝试一些外周血的测序、基线肿瘤分子谱的分析，找到更为精准、预测预后的生物标志物，更好地筛选通过EpCAM CAR-T疗法的适用人群。

在临床试验中，患者接受EpCAM CAR-T回输后，可观察到外周血中免疫细胞亚群的变化，这或许也是可以作为预测预后的生物标志物，亟待后续探索。此外，EpCAM CAR-T疗法联合免疫治疗或其他治疗也是未来的探索方向。”

王素琼女士补充道：“下一步EpCAM CAR-T疗法将尝试将‘实体瘤’转化为‘血液肿瘤’治疗。希望通过联合射频消融等疗法，实现更有效的肿瘤控制和CTC清除，实现患者长期获益。”

“此外，目前EpCAM CAR-T制备过程以及技术费用是相当昂贵的。为了使更多消化道肿瘤患者能够接受好的治疗方案，从EpCAM CAR-T疗法中获益，后续将探索设备、试剂耗材的国产化，以降低产品未来的售价。”

CAR-T疗法临床实施

方维佳教授分享全程管理经验

目前，CAR-T疗法仍属于“高精尖”技术，在人群筛选、治疗前、治疗后监测、不良反应管理等多个环节都需要有经验的医生把控。

方维佳教授介绍道：“CAR-T细胞的制备、运输等步骤由企业完成，因此企业的资质、质量监控相当重要。CAR-T细胞运输到医院后，医院还会对CAR-T细胞进行内毒素测定，包括支原体、细菌、病毒的培养，达到质量要求后才实行回输。”

“在回输过程中，医护人员共同参与核对。在回输过程中，医护人员会密切观察患者的生命体征以及不良反应。实体瘤的CAR-T治疗尚处于起步阶段，而其后续管理应当向血液肿瘤CAR-T治疗学习。”

专家简介

方维佳 教授

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）主任，博士、主任医师、博士生导师

香港大学访问学者

美国印第安纳大学访问学者

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委

中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委

中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组委员

中国抗癌协会青年理事

欧美同学会医师协会肝胆分会常委

专家简介

王素琼

苏州易慕峰生物科技有限公司副总裁

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：乌龙茶

审核专家：浙江大学医学院附属第一医院 方维佳

责任编辑：Sweet