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中国患者、中国研究，呋喹替尼国产原研药助力中国晚期结直肠癌诊疗

凭借在CONCUR研究^[1]、FRESCO研究^[2]、TERRA研究^[3]中展现的优秀疗效，瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）相继获批上市，为中国晚期结直肠癌三线治疗增添了治疗选择。三线治疗药物选择空前丰富，已今非昔比，但同时也为临床医生带来了三线治疗如何选择用药的困惑，以及后线何去何从的疑问。

在此背景下，“医学界”特别策划医声·医路系列活动，邀请来自山西省肿瘤医院王育生教授和锦州医科大学第一附属医院王政华教授，分享了关于晚期结直肠癌治疗的重要观点和治疗经验。

如何选择三线药物？

参考指南推荐、研究证据，综合考量后进行个体化选择

“过去，晚期结直肠癌患者一般到三线治疗时，虽然患者体质状况还很好，但基本上已无药可选。现在，三线治疗有了更多选择！”

对于三个口服药物——呋喹替尼、瑞戈非尼、TAS-102，该怎么选？对于两个小分子TKI——瑞戈非尼、呋喹替尼，又该如何选择？一直是困扰临床医生的问题。“对于三线药物的选择，去年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上公布的FRESCO Hybrid研究^[4]可提供一定的帮助和参考信息。”王育生教授解释说，FRESCO Hybrid研究将Ⅲ期FRESCO 研究中使用了呋喹替尼治疗的试验组患者与真实世界中使用了其他TKI的患者进行了倾向性匹配分析。结果显示：呋喹替尼组患者的中位总生存期（mOS）显著延长（9.3个月vs 6.6个月），呋喹替尼组的无进展生存时间（PFS）较其他TKI组显著延长（3.71个月vs2.49个月），呋喹替尼展现出了显著的PFS及OS获益优势。在安全性方面，FRESCO研究结果显示呋喹替尼的安全性良好，真实世界应用也显示呋喹替尼的安全性较好，常见的不良反应为高血压、手足皮肤反应，且基本上都是轻度。

王育生教授表示，在临床实践中选择药物，首先考虑的是“既要对症也要医保优先”。医保范围内的药物既有循证医学证据，又具可及性，为最先考虑的治疗选择。另外，还要考虑患者的体质、经济、肿瘤负荷，分析既往治疗药物情况，以便在后续治疗中选择可能会获益的药物。与此同时，对于有些现在没有进入医保的药物，临床上也常常会选择。例如存在微卫星高度不稳定（MSI-H）的晚期肠癌患者，一线治疗则可能会根据当前的临床研究数据和指南推荐，为患者选择免疫检查点抑制剂。这些药物虽然没有进入医保，可及性不如医保范围内药物，但是有充足的证据证明MSI-H患者可从免疫检查点抑制剂治疗中获益更多，临床上就会推荐这部分患者选用他们更可能会获益的药物。因此，希望这些有充足证据的药物能尽快进入医保，让更多患者获益！

王政华教授指出，临床指南推荐都是依据大型Ⅲ期临床试验提出的，而在临床上，选择治疗药物时在充分参照临床指南给出的推荐或建议的同时，还要根据真实情况进行选择，真实世界数据也是重要的药物选择依据。另外，在三线治疗药物选择上，既要考虑疗效，还要考虑毒副反应、生活质量、重要脏器是否有转移、用药途径等，应综合考量后选出恰当的治疗方案。就用药途径而言，如果静脉和口服给药能获得大概相似的疗效，选择口服的、更方便的药物则更利于患者，尤其是在有疫情的阶段。

如何看待抗血管治疗？

抗血管生成治疗贯穿全程，三线 TKI仍可获益

“现在，虽然说肠癌药物有许多种，但是方案总的来讲比较单一。在晚期不可切除转移性结直肠癌姑息治疗上，需根据MSI/MMR、RAS和Braf的状态来选择治疗方案，对MSI-H/dMMR建议免疫检查点抑制剂，而对于MSS或MSI-L/pMMR，其一线、二线主要还是以化疗±靶向治疗为主。而靶向药物选择主要还是抗EGFR类药物和抗VEGF类药物。”王政华教授阐释说，常规情况下，患者在一线、二线时，基本上都会选择抗EGFR和抗VEGF。如果患者RAS和Braf均为野生型，且原发灶位于左半结直肠，一线会选择抗EGFR药物，疾病进展的话，二线就会更换为抗VEGF药物。如果患者RAS或Braf为突变型的，则一般不考虑原发灶部位：一线会直接选择抗VEGF药物，二线也会跨线选择抗VEGF药物。

晚期结直肠癌患者治疗线数越多，总生存期越长，在接受三线治疗时，有些患者已经接受过一线抗血管生成治疗，有些患者则已经接受过二线抗血管治疗。即便如此，王政华教授强调：“FRESCO等重磅临床研究显示，三线抗血管生成治疗仍然存在较为显著的获益优势。可见，在晚期不可切除转移性肠癌的全程管理中，抗血管生成治疗都起到非常重要的作用。”

同时，FRESCO研究还显示，对于存在肝转移的晚期肠癌患者，即使一线、二线经历了抗血管生成治疗，三线呋喹替尼治疗仍有获益优势。换言之，无论一线、二线是否使用过抗血管生成治疗，患者是否合并肝转移，三线呋喹替尼治疗都有生存获益。总的来说，抗血管生成治疗是贯穿晚期结直肠癌治疗全程的，对各线都有非常重要的作用。

王育生教授也表示，在结直肠癌肝转移患者，三线呋喹替尼治疗研究证据充分，具有明显的优势。她还补充分析表示，结直肠癌肝转移十分常见，大概有15％~25％结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另有15％～25％的患者在结直肠癌原发灶根治术后会发生肝转移，其中，绝大多数（80％~90％）的肝转移灶初始无法获得根治性切除^[5]。所以，肝转移一直是限制晚期结直肠癌患者获得长期生存的“绊脚石”。目前，MSS型结直肠癌肝转移在一线、二线常用化疗联合靶向治疗。如 RAS/RAF野生型患者可能会用西妥昔单抗，也可用贝伐珠单抗，当然还要考虑是左半结肠癌还是右半结肠癌。到了三线，治疗策略则会有所改变。因为贝伐珠单抗再继续跨线治疗的效果不一定比现在的三线选择更好，临床上持续地静脉用药还会加大患者的心理压力、影响患者的心理状态，因此口服的小分子药物是更加合适的三线选择，尤其是既往用过VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）的患者，包括肝转移患者。

三线或后线如何走向？

“1+1&2”，抗血管生成联合治疗未来可期

从指南上来看，三线治疗主要是以单药治疗为主，包括抗血管生成TKI、化疗药物。“FRESCO 研究显示，呋喹替尼组的中位PFS较安慰剂组显著延长（3.71个月 vs 1.84个月），而且OS延长了2.73个月（9.3 个月vs 6.57）[2]。其实，上述优秀的临床数据，还不能完全满足临床医生对患者生存时间延长的要求和愿望。如果患者体能状态还比较好的话，我们更希望给予患者更多的治疗手段，使患者有更多的治疗获益。”王政华教授指出，后线治疗时，对于肿瘤微环境的改善单靠抗血管治疗是不能满足的，联合治疗模式则是重要的选择。例如化疗联合靶向，靶向联合免疫，或者化疗联合靶向联合免疫等。不难看出在肿瘤微环境改善上，单纯一个通路、一种治疗机制远远不能满足临床需求，可能需要“1+1&2”甚至 “1+1+1&3”的联合治疗模式，才有可能给患者带来生存获益。

王政华教授还指出，在三线治疗之后包括REGONIVO研究^[6]在内的相关临床研究也显示，抗血管生成多靶点TKI联合PD-1抑制剂治疗的初步有效性，上述联合治疗策略具有进一步研究探索的价值。

王育生教授补充表示，REGONIVO研究为晚期结直肠癌三线联合治疗策略的探索打开了思路。REGONIVO研究探索和尝试抗血管生成小分子TKI药物+免疫检查点抑制剂来提高晚期结直肠癌患者的疗效，尤其是对于微卫星稳定（MSS）型患者，有望从中获益。在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，李进教授报告的一项临床研究探索了呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期结直肠癌治疗领域的初步应用结果，取得了不错的疗效；研究入组44例患者，整体客观缓解率（ORR）为22.7%，疾病控制率（DCR）达86.4%，中位PFS为5.6个月，中位OS为11.8个月^[7]，表明呋喹替尼联合信迪利单抗用于标准治疗失败后的MSS型晚期结直肠患者极具治疗前景。两位教授一致认为，抗血管生成联合治疗是未来的发展方向，无论是联合化疗，还是联合免疫检查点抑制剂，均值得进一步探索！

专家简介

王育生 教授

山西省肿瘤医院 消化科

主任医师  硕士生导师

山西省肿瘤医院临床研究消化专业负责人

山西省肿瘤医院伦理委员会副主任委员

山西省胃癌诊疗中心副主任

山西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会主任委员

山西省医师协会肝病医师分会肝癌学组组长

山西省医学会肿瘤学专业委员会秘书长

山西省医学会消化专委会肿瘤学组副组长

山西省抗癌协会大肠癌专业委员会青委会副主任委员

山西省抗癌协会肝癌委员会青委会副主任委员

山西医师协会肝病医师分会青委会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤委员会委员

北京癌症防治学会食管癌专委会常委

专家简介

王政华 教授

主任医师  硕士研究生导师

锦州医科大学附属第一医院肿瘤科学科带头人

锦州医科大学附属第一医院肿瘤科教研室主任

锦州医科大学附属第一医院肿瘤内科三病区主任

学术任职：中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专业委员会常务委员

辽宁省生命科学学会胃肠肿瘤分会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会学术委员

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究青委会青年委员辽宁省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员

辽宁省免疫学会第一届肿瘤免疫专业委员会常务委员

辽宁省抗癌协会第三届肿瘤转移专业委员会常务委员中国抗癌协会第一届肿瘤热疗专业委员会辽宁省分会常委

参考文献

[1].Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29.

[2].Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

[3].Xu J, Kim TW, Shen L, et al.   Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.

[4].Jin Y, Li J, Shen L, et al. A multi-center effectiveness comparison study of fruquintinib with constructed external control cohort of other TKIs using real-world data in 3+ line treatment of metastatic colorectal cancer. 2021 CSCO.

[5].中国医师协会外科医师分会,中华医学会外科学分会胃肠外科学组,中华医学会外科学分会结直肠外科学组,等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(1):1-11.

[6].Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al.  Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020 Jun 20;38(18):2053-2061.

[7].Ye Guo, Weijie Zhang, Jieer Ying, et al. Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO Abstract 2514.

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