*仅供医学专业人士阅读参考

恩沃利单抗不仅兼顾疗效、安全、便捷，更有望成为“全能选手”！

免疫治疗是当今肿瘤领域的重大突破，是完全不同于传统治疗手段的崭新的理念和方法，为广大肿瘤患者带来新的治疗选择。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂目前已在多瘤种治疗领域展现出了不俗的治疗潜力，在这之中，我国自主研发的PD-L1抑制剂——恩沃利单抗，因其为全球首款可通过皮下注射给药的PD-L1抑制剂，可兼顾肿瘤治疗的疗效与便捷性而备受肿瘤医生与患者的关注。

前不久，恩沃利单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速审批通道（FTD）资格，用于治疗一线/二线化疗后疾病进展的局部晚期、不可切除或转移性多形性肉瘤（UPS）/纤维组织细胞肉瘤（MFS）。但你知道吗？恩沃利单抗其实早已在多个瘤种药物治疗领域取得进展，本文将为读者回顾恩沃利单抗在消化道肿瘤领域所取得的研究进展，以及临床应用实践。

免疫治疗为消化道肿瘤带来“新生机”

我国是肿瘤大国，消化道肿瘤发病率在我国亦处于高位，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据，2020年我国发病率排名前10的高发肿瘤中，消化道肿瘤占了4个，分别为结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌^[1]。同时，有数据显示，我国癌症病死率较高，其中36.4%的癌症相关死亡来自消化道肿瘤^[2]。

由于我国多数消化道肿瘤患者确诊时便为晚期，故无法接受根治性手术治疗，而传统放化疗等治疗手段所能带来的生存获益十分有限，患者面临着复发率、转移率高，预后较差的悲观局面，因此消化道肿瘤领域目前存在着巨大的未满足需求。值得关注的是，近些年，免疫治疗在消化道肿瘤表现出了优异的成绩，有望成为患者的治疗新选。

胃癌方面，CheckMate-649研究中国亚组分析^[3]、Orient-16研究^[4]证明，与单纯化疗相比，免疫治疗联合化疗可为中国晚期胃癌患者带来更好的疗效。此外，KEYNOTE-811研究^[5]证明，对HER-2阳性患者，免疫治疗同样可为其带来临床获益。基于上述研究，免疫治疗在晚期胃癌的一线治疗中大放异彩，并获得了美国国家综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外多部指南的推荐。

结直肠癌方面，免疫治疗亦可谓是多点开花。KEYNOTE-177研究^[6]的出现，让免疫治疗成为微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌一线“基石”治疗。而CheckMate-142研究^[7]更是进一步让人们看到了双免治疗方案在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的潜力。不仅如此，近些年免疫治疗在肝癌、食管癌等消化道肿瘤的治疗中亦是捷报频传。在这之中，有一款特殊的药物值得期待，它就是我国自主研发的PD-L1抑制剂——恩沃利单抗。

安全！有效！便捷！恩沃利单抗成为多种消化道肿瘤治疗新选

与常规PD-1/PD-L1抑制剂相比，恩沃利单抗具有独特优势，它保持了PD-L1抗体药物疗效高、安全性良好的优点，又具有分子量小、亲和力高、稳定性好、皮下注射给药方便的特点。

此前，KN035-US-001研究^[8]、KN035-JP-001研究^[9]以及KN035-CN-001研究^[10]三项Ⅰ期临床研究分别在美国、日本以及中国进行，探究了恩沃利单抗单药治疗晚期实体瘤患者的安全性和可行性，上述研究均显示，恩沃利单抗皮下注射给药具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。

由我国学者牵头进行的KN035-CN-006研究^[11]则进一步显示，恩沃利单抗在晚期MSI-H/dMMR实体瘤患者中显示出了良好的疗效和安全性。该研究为一项多中心、Ⅱ期临床研究，共纳入103例受试者，其中包括65例结直肠癌患者，18例晚期胃癌患者以及20例其他晚期实体瘤患者。

研究结果显示，经盲态独立评审委员会（BIRC）评估确认的客观缓解率（ORR）在晚期结直肠癌、晚期胃癌、其他实体瘤和所有人群中分别为43.1%、55.6%、40.0%和44.7%；截至数据分析时，晚期结直肠癌、晚期胃癌、其他实体瘤和所有人群中分别有89.3%、100%、100%和93.2%的患者仍在持续缓解中；12个月总生存（OS）率分别为72.0%、77.4%、75.0%和73.6%。研究共有18例患者（17.5%）发生3-4级药物相关治疗期间不良事件（TRAE)，无5级TRAE发生。

基于KN035-CN-006研究，恩沃利单抗目前已分别被《CSCO胃癌诊疗指南2022》推荐用于治疗既往未使用过PD-1/PD-L1抑制剂，MSI-H/dMMR（无论HER2状态）转移性晚期胃癌患者（Ⅰ级推荐，2A类证据）；《CSCO结直肠癌诊疗指南2022》推荐用于姑息二线、三线MSI-H/dMMR患者（Ⅱ级推荐，2A类证据）；《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2022》推荐用于MSI-H/dMMR晚期实体瘤二线及以上治疗（Ⅰ级推荐，2A类证据）。

另外，今年8月19日，国家药品监督管理局（NMPA）还批准了恩沃利单抗新增的“300mg每两周给药一次”用药方案，这与此前“150mg每周给药一次”方案相比，在保持着相似的药代动力学、安全性和有效性特征的同时，使医生制定治疗方案时更加灵活，患者接受治疗时更加方便。

恩沃利单抗的舞台远不止于消化道肿瘤！

可以看出，恩沃利单抗对于MSI-H/dMMR型结直肠癌、胃癌展现出了不俗的疗效，与多数PD-1抑制剂基本相当，并具有很好的安全性，但恩沃利单抗为我们带来的“惊喜”远不止于此。

2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道了我国学者进行的KN035-CN-007研究^[12]，该研究是一项评价恩沃利单抗联合化疗作为局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者一线治疗的安全性和初步疗效的Ⅱ期、单臂、开放性的多中心研究。该研究显示，在15例疗效可评估的患者中，ORR为60％，中位DoR未达到，中位PFS为6.8个月，3-4级TEAE发生率为73.3%。

今年CSCO年会，北京大学肿瘤医院沈琳教授、解放军总医院第一医学中心徐建明教授等多位专家亦将为我们进一步介绍恩沃利单抗相关最新研究进展。除此之外，一项探索恩沃利单抗联合吉西他滨和奥沙利铂一线治疗不能手术切除或转移性的胆道癌患者的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究亦在进行之中。

不仅如此，研究人员对恩沃利单抗在非小细胞肺癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌等多个非消化肿瘤治疗领域的疗效亦展开了探索。此次，恩沃利单抗治疗软组织肉瘤适应证获得FDA授予的FTD资格，便是基于ENVASARC研究^[13]数据。未来，恩沃利单抗有望成为在更多瘤种中应用的PD-L1抑制剂，并为更多肿瘤患者带来获益。

参考文献

[1] https://gco.iarc.fr/

[2] 王亚磊,彭新国.消化道肿瘤诊断中肿瘤标志物的检测应用与研究现状[J].检验医学与临床,2021,18(05):700-701+710.

[3] Liu T, Bai Y, Lin X, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis[J]. Int J Cancer. 2022,19.

[4] Xu JM, Jiang HP, Pan YY, et al. Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as the first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16). 2021 ESMO, Abstract LBA53.

[5] Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer[J]. Nature. 2021, 600(7890):727-730.

[6] Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol. 2022, 23(5):659-670.

[7] Michael J. Overman, Heinz-Josef Lenz, Thierry Andre, et al. Nivolumab (NIVO) ± ipilimumab (IPI) in patients (pts) with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Five-year follow-up from CheckMate 142. 2022 ASCO. Abstract 3510.

[8] K.P. Papadopoulos, W. Harb, N. Lu, Phase I Study of KN035, a novel fusion Anti-PD-L1 Antibody administered subcutaneously in Patients with Advanced Solid Tumors in the USA. 2018 ESMO, Abstract 1456.

[9] Toshio Shimizu , Takako Eguchi Nakajima, Ni Lu, et al. Phase I Safety and Pharmacokinetic Study of KN035, the first subcutaneously administered, novel fusion Anti-PD-L1 Antibody in Japanese Patients with Advanced Solid Tumors. 2019 ASCO, Abstract 2609.

[10] Jian-Ming Xu, Shukui Qin, Yun Zhang, et al. Phase I study of KN035, the first subcutaneously administered, novel fusion anti-PD-L1 antibody in patients with advanced solid tumors in China. 2019 ASCO, Abstract 2608.

[11] 沈琳, 李健, 邓艳红, 等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心Ⅱ期研究数据更新[J]. 2021 CSCO.

[12] Yin XL, Zhang Y, Deng YH, et al. Envafolimab plus chemotherapy in advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. 2020 ASCO, Abstract e16585.

[13] Sandra P. D’Angelo, Steven Robinson, Joelle Lam, et al. ENVASARC: A Pivotal Trial Of Envafolimab, And Envafolimab In Combination With Ipilimumab, In Patients With Advanced Or Metastatic Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma Or Myxofibrosarcoma Who Have Progressed On Prior Chemotherapy. 2021 AACR, Abstract CT239.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点