一个创新药企的出海样本：最难的路和最快的路

来源：深蓝观/伊霖

时间来到2022年，国内创新药企的路突然窄了起来。

说“突然”也不尽然，棋局并非一天就下到这一步，国内支付环境的变化从5年前就已经开启，虽然政策一早就已经确定，但最早这股“寒气”只在药企高层们中间口耳相传、心领神会。

从去年开始，冷意逐渐明显：2021年Biotech迎来IPO破发潮，24家生物药企业申报科创板上市折戟，到了2022年开年，二级市场医药股又迎来大跌，谁都看得出来，医药市场是暂时出不了火速造富的神话了。

但出路却不得不去找寻，对已经签了对赌协议的Biotech创始人们来说尤其如此。想当初，他们凭借着在欧美多年的专业积累和历练，融到了令人目眩神迷的天文数字，融到资是大好事，也是很多科学家实现抱负的基础，但很多创始人也心知肚明这些钱有多烫手。

新药研发投入巨大，路途中九死一生，一些在前面趟水的创新药企，好不容易熬过立项、临床道道关口，待到在国内上市时，却发现支付端承接不了。由于医保基金压力大，全国集采开始推行，仿制药药品流通环节层层挤水。

而对于创新药方面，也有每年的医保国谈为其框定了价格上限，案例在前：随着寄托了国内这一波创新药希望的PD-1们销售纷纷折戟，国内支付体系空间狭小早已是不争的定局，对于Biotech创始人来说，预想中的商业回报率并未到来，但研发的资金已经花出去，进退维谷间，这是一场艰难的博弈。

很多人把目光投向了出海，但出海并不容易，Biotech的创始人们从海外回国看重的是国内创新药的潜力，起码他们并非在一开始就布局出海——新药上市且不容易，新药要出海对一家药企的综合实力要求更为严格，特别是在和黄医药的索凡替尼、信达/礼来的信迪利单抗等众望所归的明星产品接连“闯关”FDA受挫后，中国创新药“出海”路一时之间显得格外山高路远。

但中国创新药出海并非不可能，传奇生物的CAR-T被强生看中合作后在美国获批，荣昌生物的ADC药物与西雅图基因的24亿美元大单刷新了国内药企license-out纪录，由此来看，出海并非没有可能性，最根本的还在于把握出海目的地的临床需求。

目前，出海成功的药企背后多有成熟的研发、BD、药政系统的支撑，此前很多Biotech来并未将出海提上日程的原因概况来说就是“非不为也，实难为也。”但有些沉没成本不得不付，当看清前路后，一部分Biotech已经调转船头，默默出海做申报和临床，而在前期已经成功出海的国内药企，则能够成为这些Biotech们提供一些本土经验。

从这个角度，成立于2010年的复宏汉霖是一个不错的样本，在出海战略、药政申报、BD方向、海外临床试验多个方面，它都已经耕耘多年，当大伙儿开始调转船头时，它已经在这片陌生的海域探了很久的路，也打到一些鱼。

逆势增长的成绩单，出海“战果”占几分？

2022年8月，席卷全球的高温热到空气仿佛凝滞，复宏汉霖位于上海总部的会议室却座无虚席，各路媒体在处暑中出动，是来听这家公司的2022中报业绩沟通会。

2022年对复宏汉霖非常重要，用其内部定的调来形容，这也是其“From Biotech to Biopharma”的进击之年。这个口号自去年喊出来，今年到了验收成果的时候。

由于疫情外部因素的影响，上海药企今年的日子不好过，这家公司的成绩显得尤为突出：2022年上半年度，实现营业收入约人民币12.89亿元，较去年同期增长约103.5%，实现毛利为9.84亿元，同比增长138.7%；期内亏损约2.52亿元，同比减少1.42亿元。

自从去年开始，从中报、年报成绩来看，复宏汉霖的亏损逐年收窄，对于一家创新药企来说，亏损持续收窄是转弯时的积极信号。在中报公告中，这家公司将此归功于“多款产品陆续商业化带来的销售收入及授权许可收入”，业绩沟通会上，其董事长、执行董事兼CEO张文杰将其更细化地描述为“商业化能力的全面升级。”

到今年8月，复宏汉霖共有5款产品获批上市，分别为汉利康、汉曲优、汉达远、汉贝泰和汉斯状，汉斯状是这家公司自主研发的一款PD-1，获批的第一个适应症是微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤，今年3月上市，半年报业绩中汉斯状实现销售收入约7690万元，在PD-1的红海中，这一适应症差异化战略奏效了。

复宏汉霖今年商业化的重点产品是曲妥珠单抗汉曲优，它上半年在国内的销售业绩为8亿元，同比上涨178.2%， “目前已经构建起了非常健全的一个渠道，包括一级二级经销商、DTP药房，销售团队方面7个大区逾500名专业人士，覆盖了国内超过3500家医院、超过20000名以上的肿瘤科医生。” 张文杰表示。

近三年来，这家公司在渠道的建设、市场准入的突破、销售和学术在市场的推广都有显著的成绩，而这些体系和经验都可以复制到汉曲优之外的产品商业化方面，其中也包括产能方面的突破。

曾经受困于产能的复宏汉霖，今年已经拿下松江基地，产能从去年的2.4万升跃升至4.8万升，2026年将达到14.4万升，“复宏汉霖已经彻底走出产能受限的状态，甚至考虑生产质量、技术方面的优势转化为给其他客户提供CDMO服务的能力”，张文杰说。

除了国内的业绩，这家公司另一个重要业绩来自海外授权与销售。根据复宏汉霖官网介绍，汉曲优于2020年相继在欧洲和中国获批上市，成为首个登陆欧洲的“中国籍”单抗生物类似药，开辟了国产生物类似药走出“国门”的先河。截至目前，汉曲优已经在欧盟、澳大利亚等30多个国家获批，并成功在20个国家上市销售，对外授权已覆盖全球约100个国家和地区。

汉曲优的BD合作不仅仅只是局限在License-out和拿到首付款，随着汉曲优在多国陆续获批上市，复宏汉霖也已从相关的BD合作中收获众多监管里程碑付款。2021年，复宏汉霖获得汉曲优海外授权收入3020万元，2022年上半年汉曲优海外销售收入约人民币1250万元，海外授权许可收入达240万元。

以上收入，基于复宏汉霖与Accord的合作，这是2018年达成的事儿。事实上，这家公司走国际路线的不只是汉曲优，2022年上半年，它完成4项license-out交易，分别与Getz Pharma、Eurofarma、Abbott、Organon签署授权许可协议，BD交易数量、金额在国内均领先，是国产生物药出海交易数量第一，其中在疫情期间与Organon签的License-out大单，交易首付款达到7300万美元，潜在收入达到5.41亿美元。

为什么要选择艰难的路？

这些年在出海的路上，复宏汉霖一方面冲刺欧美市场，另一方面也覆盖了印尼、巴西等亚非拉国家，在同期创新药企中算得上独辟蹊径。

历史难以预见，要站在一个关口上选择正确的路很难，所以往往当一个确定的结果出现时，人们才会向前追究原因。哪怕在几年前，复宏汉霖的“Biosimilar”路线也并不被太多圈内人看好，在整个行业蒸蒸日上的时候，人们盯着的都是最快、最“First in class”。这家公司选择了一条少数人走的路，也是最难的路——从创业开始，两位联合创始人就决定“立足中国，放眼全球”。

一开始就要出海的决心和策略，也跟其本身产品商业逻辑有关，生物药只要质量好，本身就应该做全球市场，“复宏汉霖出海的优势之一在于公司通过前期开发生物类似药，搭建了与成熟生物药市场的法规标准对标，同时摸索出了一套运营国际多中心试验的成功经验，” 复宏汉霖总裁朱俊表示。

生物类似药的重点在于药品质量、安全性和疗效与原研药无临床差异，质量也是复宏汉霖的核心竞争优势，其徐汇生产基地是中国唯一一个被EMA认证GMP的生产自研产品的生物制药企业的工厂。

欧洲和美国的医药支付体系也不同，生物类似药的成熟市场在欧盟，对标欧盟等国际成熟市场一流生产质量体系也造就了复宏汉霖入国际市场的优势。2014年之前，美国和中国的生物类似药技术标准都还没有出台。而复宏汉霖在2010年公司成立之初，即按照欧盟标准研发生物类似药，这也是它有信心去到欧盟申报生物类似药上市的原因。

除了做到高质量的“me too”外，在“too”以外的差异化也非常重要，细节往往是决定性的。

汉曲优是现在唯一上市的一个跟原研，即赫赫有名的赫赛汀竞争的曲妥珠单抗。赫赛汀在中国上市的剂型是440mg且带有防腐剂，根据中国病人的平均体重，440mg通常是一次性用不了的，这意味着需要通过冷藏等手段进行余液保存，保存不当容易造成浪费。

汉曲优不含防腐剂且剂型是150mg，后来又上市了60mg，“我们解决了临床上使用不方便、不规范的问题，双规格即配即用，不需要余液保存，对不同体重的患者都能恰恰好，这是我们的优势。”张文杰表示。

回归到药品的本质，即使有不同族裔的差异，真正满足临床需求的药品在全球也应该是畅行无阻的，再考虑到药品的研发效率，对于该选择什么样的药品出海，朱俊总结，“对于以全球临床需求为目标的产品，如果有任何一个先天缺陷不适合国际化的话，我觉得这种产品理论上就不应该草率地推到临床上来。”

今年年内，复宏汉霖计划在美国提交汉曲优的生物制品许可申请(BLA)。目前这家公司有13个产品和11个联合治疗方案在全球同步开展20余项临床试验，由于新近上市的PD-1汉斯状在小细胞肺癌上临床数据亮眼，复宏汉霖也打算将其送出海。

“我们与FDA的沟通非常顺利，”朱俊表示，“虽然汉斯状没有在美国录入临床受试者，但由于FDA认为近几年内美国本土或无该适应症新药获批，考虑到临床需求，FDA对汉斯状很有兴趣，”汉斯状联合化疗治疗广泛期小细胞肺癌的桥接试验将于今年下半年启动，有望于2024年向FDA提交上市申请。

出海成功，最重要的是什么？

国际多中心临床试验是新药注册数据的重要来源，产品能否成功在全球上市与之关系密切，与此同时，不同的创新药企产品逻辑、研发路线不同，在复宏汉霖出海的经验中，最能够复制的部分是如何在当地申报和与当地药政部门沟通。

“最好尽早跟监管部门沟通”，朱俊表示，从他们的经验来看，对于期望出海的药企，行动得越早越好，“如果要组织一个国际多中心的临床试验，建议申报从美国开始。”一方面，在中国申报对于药企来说是主场作战，文化、语言和习惯熟悉，沟通起来驾轻就熟，另一方面FDA具备足够的权威性和专业性，在沟通的过程中，FDA都会给药企一些建议，药企本身也会收获不少经验，而这些经验也可以搬运到在其他国家的市场申报。

还有一个原因是，在美国申报和开展临床能够作为新药有效性和安全性的最高试金石，由于美国市场药品众多，很多入组新药临床的患者已经经过多轮医治，穷尽了所有上市的药品，如果这时候新药看得到效果，特别是单药有效的话，新药本身的含金量不言而喻。

“在海外做临床，要应对不同监管方的不同要求，也要应对各种不同情况，”朱俊表示，经常有各种突发情况出现，比如在国内临床数据的回收周期较短，但在有些国家有各种假期，数据收集经常推迟，为了缩短整体周期，需要随机应变制定不同策略，而出海较早的好处就在于，目前已经有足够经验应对不同国家监管方面的要求和各种情况，“做的多了后，我们已经靠自己的团队做研发和药政沟通了，我们算了下，比外包给CRO的整体周期还要快一倍。”

创新药出海大体分为license-out和在海外直接申报上市，在复宏汉霖从biotech到biopharma发展过程中，license-out只是其第一步，张文杰表示，作为一个小规模的公司如果想出海，可能会资源不够、经验不足，产品一开始可能没有特别强大，所以通常通过对外授权来进行出海交易。

随着整体的升级发展，复宏汉霖出海的布局进入了下一个阶段，“现在到明年，我们海外布局的重点就是研发和药政团队。”张文杰介绍，汉斯状是这家公司出海一个绝佳契机，“产品本身非常独特，特别是在小细胞肺癌适应症上临床数据也是很好，”即使汉斯状在美国于2024年递交BLA，上市后的汉斯状也可能是美国唯一一个获批用于小细胞肺癌的PD-1，“这对我们进入美国市场，是一个很好的entry  point（切入点）。”

这确实是一个不错的切入点，2022年9月，更具体的好消息传来，汉斯状治疗小细胞肺癌的国际多中心研究三期结果在《美国医学会杂志》上发表，汉斯状联合化疗在总体人群和中国亚组均可延长OS(Overall Survival，总生存期)，汉斯状组总人群中位OS达到15.4个月，与化疗相比可以延长4.5个月的生存。

肺癌是全球发病率第二大高发癌种，2020年肺癌约占全球癌症发病率的11.4% ，我国约有超过81万新发肺癌病例，位居肿瘤发病率和死亡率榜首 。小细胞肺癌占肺癌总数的15%-20% ，是肺癌中侵袭性最强的亚型，肿瘤生长迅速，临床恶化快，总体预后不良，五年生存率仅7%。

2022年4月，汉斯状联合化疗一线治疗小细胞肺癌的上市申请获国家药监局受理。由于目前全球尚无一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗获批，汉斯状可能成为全球首个一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗。

今年ASCO年会上，牵头研究者程颖教授首次报告汉斯状在小细胞肺癌上的结果后，引起了全球同行的关注，这次临床结果登上全球四大顶级医学期刊，对复宏汉霖的创新声誉和出海的征程，都是一个不小的加持。

在不熟悉的茫茫海域举目四望时，很难在当下就选择出哪条路能走到大获全胜。当回头看来时的旅程，复宏汉霖一步步踏实做研发、扎实做海外临床、让专业的人做专业的事情，不走捷径，也没有捷径，10余年后，当初看起来最难的路变成了最快的路。

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