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一种通用的癌症治疗方法：DNA复制阻断

故事 10-25 来源：酷炫脑

Via：pixabay

以下为朗读小姐姐全文音频

作者 | Lina Zeldovich

翻译 | Caroline

审校 | 酷炫脑主创

朗读 | 鸽仔

美工 | Jenny

编辑 | 加薪

DNA复制过程在细胞分裂和癌症进展中起着关键作用。

希曼舒·布拉姆巴特（Himanshu Brahmbhatt）正盯着一项看起来好得不像真的临床试验的结果。作为一家生物制药公司安詹内克（EnGeneIC）的联合创始人和首席执行官，布拉姆巴特正在进行一项小型试验，测试一种根本不同的抗癌方法。该小组中的患者前景黯淡。他们已经用尽了所有其他选择。在没有任何损失的情况下，也不指望有什么奇迹发生，他们参加了这个试验。他们想再给自己一个生的机会。现在他们的扫描显示他们的肿瘤已经停止了恶化。更难得的是，他们每个人的肿瘤类型并不相同，影响的器官也不同--肺、膀胱、结肠、胰腺--然而，每个人在经历这项实验后都表现良好。

布拉姆巴特说："这些人都面临着死亡。但你可以在扫描中看到，肿瘤已经停止生长。这让团队中的每个人都沉浸在极度喜悦的感觉中。"

这些结果可能看起来很神奇，但它们并非如此。它们源于对细胞分裂的基础研究，而这些研究奠定了安詹内克公司的基础。该公司的长期顾问，冷泉港实验室的生物化学教授和总裁兼首席执行官布鲁斯·斯蒂尔曼（Bruce Stillman），一直在研究DNA复制过程，该过程在细胞分裂和癌症进展中起着关键作用。

DNA复制过程

斯蒂尔曼的一生都致力于研究DNA复制，他表示："癌细胞的繁殖失去了控制。当一个细胞成为癌细胞时，发生的第一件事就是细胞开始在没有正常控制的情况下进行分裂。而在细胞必须分裂成两个子细胞之前，首先要发生的事情就是复制基因组。因此，导致癌症的途径部分是控制DNA复制过程的失调。"异常的DNA复制导致基因组中突变的积累，推进了癌症的发展。干扰细胞分裂过程长期以来一直是治疗癌症的重点，但由于正常的细胞分裂也不可避免地受到影响，许多这样的化疗方法是有害的。安詹内克公司通过将一种新的药物输送方法与停止DNA复制的方法相结合，想出了一个解决这个问题的办法。

在斯蒂尔曼读研究生时他就明白，细胞分裂，尤其是DNA复制，是治疗癌症的关键目标。这一见解激发了他从学习医学转到研究医学的领域。当时，DNA科学是一个新兴的领域，有很多东西需要发现。斯蒂尔曼是一个先驱者，他揭开了基因组复制过程的许多奥秘，以及是什么让复制机器开始运转。他花了40年时间将分子拼图的碎片拼凑起来。他想了解这个过程到底是如何运作的，而他也做到了。

在构成你身体的数万亿个细胞的深处，DNA复制机器在许多组织中不断地加速运转。仅在骨髓中，每分钟就有5亿个红细胞和白细胞产生。每个细胞中大约有两米长的DNA，整齐地交织在细胞核内。为了保持血细胞供应的稳定，每分钟必须复制大约10亿米的DNA。斯蒂尔曼说：“10亿米意味着你可以沿着赤道将其环绕地球大约25次。”在一个人的一生中，DNA复制的过程不可避免地会犯错误--有些是无害的，但有些会导致恶性突变。因此，了解这一复杂过程的细节可能是对抗许多癌症的关键。

DNA的复制

斯蒂尔曼和他的团队发现，复制过程从一组称为起源识别复合物（ORC）的六种特定蛋白质开始。这些蛋白质在特定位置与DNA结合，并招募更多的蛋白质来帮助，形成所谓的预复制复合物。这种预复制复合物 "允许 " DNA开始复制，许多蛋白质开始从各自的起点复制遗传物质。一旦工作完成，预复制复合物就会被破坏。一旦细胞准备再次分裂，复合物就会重新形成。

他们将一个“特洛伊木马”送入细胞，并将癌症自身的诡计转化为对它的威胁。

斯蒂尔曼的研究小组首先在酵母中发现了ORC，他们用一种叫做酿酒酵母的菌株进行实验，该菌株通常用于制作面包、葡萄酒和啤酒。随着斯蒂尔曼的团队不断研究ORC现象，他们意识到这个古老的过程在人类中的作用非常相似。斯蒂尔曼说："想到酵母和人类有着相同的DNA复制过程，这很了不起。我们从酵母细胞开始，走过进化，最终到达人类的基因。"

DNA复制的另一个关键角色是一种叫做DNA聚合酶的酶。DNA聚合酶通过将核苷酸--基因构件--逐一添加到不断增长的DNA链中来合成新的DNA。布拉姆巴特说："大约有15种聚合酶参与这一过程。这些聚合酶中的每一个都在DNA复制过程中做着不同的工作。如果它们中的一些停止工作，细胞将无法分裂。"

知道了DNA复制的关键点，科学家们就可以思考如何干扰流氓细胞内的复制齿轮。在生物化学层面上，干扰并不是一项不可逾越的任务——如今，科学家们可以伪造一种小分子，与一些角色结合并使其 "失效"。真正的挑战是如何将这些分子输送到癌细胞、而不是其他细胞内。如果这些分子最终出现在健康细胞内，它们将停止正常的复制过程，并杀死这些细胞--以及与它们一起的人。

科学家们知道，癌症有一种不可思议的能力，可以通过滑入和滑出血管，在血液中搭便车来穿越身体。它们通过松动动脉壁和挤压来实现。"通常情况下，我们的血管壁都是密封的管道，"布拉姆巴特说，"但在癌症生长的地方，已知的血管是非常有缺陷的。他们身上有很多洞。"

DNA聚合酶的工作过程

布拉姆巴特和他的合作者詹尼弗·马克迪尔米德设计了一个聪明的伎俩。他们将把一个特洛伊木马送入恶性细胞，使癌症自身的诡计与之对抗。

在这种情况下，特洛伊木马指的是一种无害细菌的产物，经过基因工程改造后具有特定的品质。当这种基因工程细菌分裂时，它产生了一个直径为400纳米的微小的非生物细胞--其大小正好可以滑过受损的血管并与肿瘤混在一起。在纳米细胞上，布拉姆巴特和马克迪尔米德粘贴了一个 "分子钩"，肿瘤会抓住并吞下。纳米细胞还被包装了 "干扰 "RNA分子--用于制造第一种冠状病毒疫苗的RNA的远亲。这些分子被称为siRNAs，能够干扰特定基因的表达。它们可以针对一些DNA复制酶并抑制其功能。

布拉姆巴特和马克迪尔米德在小鼠身上测试了纳米细胞杀手，然后在一个小型人体试验中进行了测试。“起初每个人都很害怕，因为这些分子从未被专门送入人类体内，而且每个人都知道，如果这东西进入了错误的细胞--意思是进入了正常细胞--它可能是致命的。这就是为什么该研究的第一个队列只包括那些已经走投无路的人。”布拉姆巴特说。

当他看着第一组扫描时，布拉姆巴特回忆说，“我们看到的是一些奇妙的东西。通过这些分子，也就是DNA复制的抑制剂，我们可以延长他们的生命。更令人惊讶的是，与全身化疗不同，没有任何毒副作用。”目前，安詹内克公司正准备进行下一阶段的临床试验。

如果siRNA方法在更大的试验中证明其价值，阻断DNA复制有可能成为癌症的普遍治疗方法。斯蒂尔曼所做的研究，以及其他选择研究DNA复制的基本生物学的人，现在不仅结出了果实，而且有可能改变癌症治疗的模式。而这就是基础研究的魅力和重要性，没有它，现代临床应用就不可能实现。"如今，这些发现已经变得至关重要，"布拉姆巴特说，"如果这起作用，我们将不仅仅是治愈一种类型的癌症——我们可能将全面治愈癌症"。