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辉瑞肺癌规范化诊疗论坛顺利召开：洛拉替尼大放异彩，引领ALK精准治疗新格局

故事 10-25 来源：医学界肿瘤频道

*仅供医学专业人士阅读参考

ALK阳性NSCLC如何实现更长生存？肺癌领域大咖和基层专家在线联动。

2022年10月20日，“一辉百应肺长论道”辉瑞肺癌规范化诊疗论坛在线上召开，多位领域专家相聚线上，聚焦ALK阳性肺癌规范化诊疗，共享前沿进展和临床经验，助力肺癌精准诊疗迈向新台阶。

会议伊始，中国医学科学院肿瘤医院胡兴胜教授作为大会主席发表了致辞。他表示，随着三代ALK-TKI洛拉替尼在国内获批上市，给一线治疗或者是一/二代ALK-TKI耐药的二线/三线治疗的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了福音。基于临床研究中的疗效和安全性，大家对洛拉替尼抱以很大的期望，而它在临床实践中的表现也不负众望。本次会议将深入解读CROWN研究并分享临床病例，为临床用药带来新思考。

图1. 胡兴胜教授

皇冠上的明珠——

CROWN研究解读

“洛拉替尼无论是一线治疗还是二线治疗，都有很多数据，尤其是一线治疗的CROWN研究，可谓是皇冠上的明珠，数据更加亮眼。在超过36个月的随访中，PFS率仍超过了60%，所以我们预期中位无进展生存期（PFS）有可能达到5~6年。那么临床中是否应该‘好药先用’？我想是毋庸置疑的，洛拉替尼应作为钻石突变患者的首选治疗。”

作为目前唯一具有独特大环结构的强效三代ALK-TKI^[1,2]，洛拉替尼拥有更强的抗肿瘤活性^[3,4]、更广的抗ALK突变谱^[4,5]和更高的中枢神经系统（CNS）穿透性^[6,7]。在本次会议上，湖南省肿瘤医院张乐蒙教授对CROWN研究进行了全方位解读，并指出洛拉替尼一线治疗具有整体疗效显著、颅内疗效强劲、序贯治疗长期获益、亚裔人群疗效优异、安全性良好等优势，是ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗首选。

整体疗效显著

在2022年美国癌症研究协会（AACR）大会上，CROWN研究更新数据惊艳亮相^[8]。中位随访36.7个月，在ITT人群中，无论是盲态独立评审委员会（BICR）评估还是研究者（INV）评估的洛拉替尼中位PFS均未达到；3年PFS率达63.5%，使洛拉替尼成为目前唯一3年PFS率超过60%的ALK-TKI。

此外，随访36.7个月时，洛拉替尼BICR和INV评估的PFS HR分别低至0.27和0.19，表明其能更大程度降低疾病进展或死亡风险；并且HR值相比2020年发表在《新英格兰医学杂志》的18.3个月随访结果（BICR和INV评估的PFS分别为0.28和0.21）进一步降低，提示PFS获益有持续增加趋势^[9]。

洛拉替尼还是目前唯一在全人群（ITT人群、基线伴/不伴脑转移人群）中，疾病进展或死亡风险均下降70%以上的ALK-TKI。无论基线伴或不伴脑转移，洛拉替尼均具有较好的全身疗效。

颅内疗效强劲

洛拉替尼还具有强劲的颅内疗效，应作为基线伴/不伴脑转移的ALK阳性患者首选。CROWN研究显示，在ITT人群中，一线洛拉替尼的3年无颅内进展率高达92.3%，是目前唯一让ALK阳性患者颅内进展风险降低90%以上的ALK-TKI（颅内进展HR=0.08）。

在基线无脑转移患者中，洛拉替尼可有效阻遏脑转移，3年无颅内进展率高达99.1%，超3年随访期间洛拉替尼组112例患者中仅1例颅内进展。

在基线脑转移患者中，洛拉替尼可显著延缓颅内进展，3年无颅内进展率为72.8%，HR低至0.10，其是目前唯一让ALK阳性患者颅内进展风险降低90%以上的ALK-TKI。值得注意的是，在基线可测量脑转移患者中，洛拉替尼显著提高颅内客观缓解率（ORR：83.3%）和完全缓解（CR）率（72.2%），是目前唯一让70%以上患者颅内病灶完全消失的ALK-TKI。此外，洛拉替尼组12个月CNS进展累积发生率仅2.8%，几乎实现无CNS进展。

序贯治疗长期获益

在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的CROWN研究序贯数据为“3+X”方案添加了新证据^[10]。数据显示，一线洛拉替尼进展后高比例（63.6%）序贯前代ALK-TKI，且一线洛拉替尼进展后序贯治疗可带来长期获益，目前中位PFS2尚未达到，且3年PFS2率高达74%，长期PFS未来可期。

亚裔人群疗效优异

CROWN研究亚裔人群数据在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布，数据显示，洛拉替尼一线治疗亚洲人群，BICR和INV评估的PFS均显著延长且3年PFS率均超过60%，PFS获益趋势与IT人群高度一致^[11]。

而且，洛拉替尼一线治疗亚洲人群的颅内至进展时间（TTP）与ITT人群获益趋势一致，亚洲人群的3年颅内无进展率高达98%，数值上明显优于ITT人群。洛拉替尼一线治疗亚洲人群的总体ORR高达78%，基线脑转移患者颅内ORR和颅内CR率完全一致，均高达73%。

安全性良好

CROWN研究随访36.7个月数据显示，一线洛拉替尼长期治疗的安全性良好，不良反应可管理，因不良事件（AE）减量和治疗中止的比例低。即使洛拉替尼因AE导致减量，也不影响疗效（PFS和颅内TTP）。

此外，一线洛拉替尼长期治疗也显示出良好的颅内安全性，CNS AE发生率在3年内下降且多为1/2级，3年后仅2例（2%）患者发生1级CNS AE，绝大多数CNS AE可在未干预或剂量调整后恢复。

图2. 张乐蒙教授

承接张乐蒙教授的报告，在胡兴胜教授的主持下，辽宁省绥中县医院李学鹏教授、舒城县人民医院秦福兵教授、宁德市闽东医院肖建宏教授和山西省汾阳医院许宁教授围绕“洛拉替尼一线治疗人群选择”的话题各抒己见。

李学鹏教授表示，洛拉替尼一线治疗在颅内转移等各个方面均有明显优势，在经济条件允许的情况下，大部分患者均可考虑使用洛拉替尼作为一线治疗。长的PFS时间对患者病情控制及心理上的影响都非常重要，如果治疗期间经常因疾病进展需要调整用药，可能给患者带来很大的心理压力。

秦福兵教授指出，洛拉替尼是目前唯一3年PFS率超过60%的ALK-TKI，对脑转移患者也有很好的疗效，生存获益显著且安全性良好，未来希望洛拉替尼能够尽快纳入医保，提高基层医院患者的可及性。

肖建宏教授表示，CROWN研究更新数据令人非常惊艳，在现有的ALK-TKI中，洛拉替尼无论整体疗效还是颅内疗效均有明显优势，良好的安全性数据也给临床医生提供了用药信心。

许宁教授谈到，新发ALK阳性患者相对年龄较轻，寿命较长。对于无脑转移患者，如果能够延缓脑转移发生时间，则很可能给患者带来更好的生活质量和更长的生存时间；对于脑转移患者，如果药物能够持续控制脑转移，那么对患者来说也是一个较好的治疗选择。洛拉替尼一线治疗的优势是很明显的，如果能够纳入医保，则将提高在基层医院的一线应用和推广。

胡兴胜教授总结指出，洛拉替尼一线治疗具有明显优势，在临床实践中应“好药先用”；如果患者错失一线没有机会使用，则应把握好二线/三线应用的机会。针对其常见的不良反应高脂血症和CNS AE，前者可通过饮食和药物调理得到控制；后者以1/2级为主，且随着时间的延长，患者逐渐可以耐受，并且发生率逐渐降低，即使未自行缓解，通过减量或暂停治疗也可以恢复，因此不应作为临床用药的障碍。未来希望能够积累洛拉替尼在中国人群中应用的数据，为真实世界中洛拉替尼的疗效和安全性提供答案。

图3. 讨论环节

晚期肺癌ALK融合

基因阳性患者病例分享

首都医科大学附属北京胸科医院郭丽丽教授带来了《晚期肺癌ALK融合基因阳性患者病例分享》。

该病例为67岁男性（初诊61岁）ALK阳性左肺上叶浸润性腺癌（T1N2M0，IIIA期）患者，于2016年6月行胸腔镜左上叶切除+纵隔淋巴结清扫术，并从2016年7月至2016年11接受培美曲塞+奈达铂辅助化疗4周期，病情稳定14个月。

术后复发——局部放疗

2017年7月，患者开始出现血癌胚抗原（CEA）进行性升高，最高CEA为43.03ng/ml（2017-12-13）。2017年9月，患者开始出现腰骶部疼痛，逐渐加重，最高NRS 评分5分。因考虑患者可能出现复发，2018年1月给予PET-CT检查，并发现左肺门、纵隔4L、5区淋巴结代谢增高，考虑转移可能性大；骶骨溶骨性骨质破坏，局部软组织肿物形成，代谢增高，考虑转移。此外，骶髂关节MRI发现骶骨及L5异常信号，考虑转移右侧股骨颈局限异常信号，转移不除外。为缓解骶骨疼痛症状，2018年1月24日至2018年2月11日，给予骶骨转移灶放疗（4200cGy/14f），放疗结束后腰骶部疼痛缓解，NRS 2分。

克唑替尼一线治疗：PFS 13个月

2018年5月，盆腔CT检测发现骶骨多发骨质破坏。骨扫描显示，骶骨转移灶不除外，右侧股骨颈点状放射性增高灶。由于患者既往手术标本基因检测提示ALK阳性，因此患者入组临床试验，一线接受克唑替尼250mg bid和氯膦酸二钠治疗，最佳疗效为疾病稳定（SD）。

2019年1月，患者摔倒后出现腰痛，腰部活动受限，故于2019年1月23日局麻下行经皮L1椎体后凸成形术，术后腰痛明显缓解。

2019年6月，患者出现声嘶，偶有胸闷咳嗽。血CEA为20.08ng/ml。骨扫描显示，左侧顶骨、脊柱多个椎体及骶骨、右侧股骨颈、右侧膝关节及左侧踝关节放射性分布浓聚，同2018年5月骨扫描比较，骶骨病变骨盐代谢程度减低，出现新病变。评价疗效为疾病进展（PD），故停止克唑替尼治疗，出组。

洛拉替尼二线治疗：PFS 33个月

2019年8月，血CEA为12.39ng/ml。胸部CT显示，下端胸椎高密度结节，病灶较前增大，转移。盆腔CT显示，骶骨、双侧髂骨转移。骨扫描显示，多发骨转移表现，逐渐加重。

之后患者入组临床试验，接受洛拉替尼100mg qd二线治疗。不到1个月，患者胸闷、咳嗽、声嘶均有缓解。最佳疗效为SD。治疗期间，虽然患者出现血脂水平升高，但基本可耐受，且经对症治疗后好转，未见其他不良反应。

2020年12月和2022年3月，患者两次出现右侧髋部疼痛加重，给予局部放疗后，疼痛缓解。第二次放疗后逐渐出现右下肢肿胀，逐渐延伸至右下腹部及会阴部肿胀，双下肢动静脉及双髂静脉血管彩超未见血栓，因此考虑为放疗引起的血管炎，经对症治疗后肿胀缓解。

2022年5月，胸部CT提示双肺多发转移灶，洛拉替尼治疗进展，出组。洛拉替尼二线治疗实现了长达33个月的PFS。

图4. 郭丽丽教授

随后，在胡兴胜教授的主持下，平度市人民医院郭秀辉教授、北海市人民医院庞子娟教授、新疆巴州人民医院戚锐锋教授和恩施州中心医院冉瑞智教授针对该病例的诊疗过程和“一代/二代ALK-TKI耐药后选择”的话题展开讨论，集思广益。

郭秀辉教授表示，针对上述病例的后线治疗，在临床实践中，可考虑在继续服用靶向治疗的基础上，加用化疗或抗血管生成治疗。如果患者PD-L1表达水平高，也可以考虑免疫联合治疗。

庞子娟教授指出，一代/二代ALK-TKI的耐药机制存在差异，一代ALK-TKI主要是药理学耐药，表现为颅内进展，而二代ALK-TKI耐药主要是由于ALK二次突变。由于洛拉替尼可以有效通过血脑屏障，降低颅内进展风险，并可以覆盖广泛的耐药位点，如果不考虑经济问题，一代/二代ALK-TKI耐药后都可以选择洛拉替尼。

戚锐锋教授分享了临床上一个ALK阳性病例的治疗过程，并指出洛拉替尼覆盖的耐药位点非常广泛，对目前已知的几乎所有ALK耐药突变均有效，因此一代/二代ALK-TKI耐药后应选择洛拉替尼序贯治疗。另外，在洛拉替尼耐药后可考虑再次进行基因检测，进而指导后续精准治疗，部分患者重新使用一代ALK-TKI可能有效。

冉瑞智教授对上述病例的诊疗经过表示了认可，作为IIIA期ALK阳性肺癌患者，经过手术、辅助化疗、放疗、一代TKI靶向治疗和三代TKI靶向治疗，最终获得了非常长的生存期。