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非小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌、鼻咽癌……

随着抗肿瘤治疗药物的不断发展，包括靶向治疗、免疫治疗在内的多种抗肿瘤治疗药物不断地被应用于临床，并为肿瘤患者带来了更好的生存获益。不仅如此，放疗、化疗等传统肿瘤治疗手段亦仍在如今的抗肿瘤治疗领域发挥着重要作用。有研究显示，抗肿瘤血管生成治疗能增加肿瘤患者对放化疗的敏感性^[1]，提高肿瘤治疗疗效。本篇文章小编将为大家回顾，抗血管生成药物——重组人血管内皮抑制素联合放化疗在不同瘤种的治疗中所展现出的不俗实力。

经典并不过时

重组人血管内皮抑制素使放化疗如虎添翼

既往研究显示，多种肿瘤治疗手段均依赖于氧的存在，从而发挥其抗肿瘤作用^[2]。肿瘤血管生成被认为是癌症的十四大特征之一^[3,4]，肿瘤微环境中，肿瘤细胞分泌大量促血管生成因子，从而使肿瘤组织中出现血管异常生长^[5]，并导致肿瘤血管存在结构和功能异常，致使产生乏氧和酸中毒的肿瘤微环境^[6]，而乏氧的肿瘤微环境会使多种肿瘤治疗手段的疗效受限。

重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制剂，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成^[7]，抗血管生成治疗在一定的时间窗口期可使肿瘤血管趋于正常^[8]，从而改善肿瘤乏氧，提高肿瘤放疗敏感性^[9]。有相关研究显示，在应用重组人血管内皮抑制素后的5天左右进行联合治疗或可获得最佳治疗效果^[10,11]，而重组人血管内皮抑制素联合放化疗的治疗方案，目前亦已于多瘤种的临床治疗中取得进展。

实践检验真理

重组人血管内皮抑制素联合CCRT为多瘤种患者带来更好疗效

非小细胞肺癌

Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种异质性很强的疾病，其中相当一部分为不可切除NSCLC。临床上对于此类患者，根治性放化疗为其标准治疗方案^[12]，可多数患者在接受治疗后，疗效并不理想，患者5年生存率仅为15%-30%，中位生存期也仅仅不到28个月^[13]。虽然PACIFIC研究显示，免疫巩固治疗可显著改善患者总生存（OS），但令人遗憾的是，这一改善仅可在对放化疗敏感的患者中被观察到^[14]。

多项研究曾表明，重组人血管内皮抑制素联合放疗或放化疗可改善局部晚期NSCLC（LA-NSCLC）患者疗效，且毒性可耐受^[15-17]。此前，一项国内学者进行的纳入了6项前瞻性研究与1项回顾性研究的汇总分析也显示，重组人血管内皮抑制素联合放疗或放化疗可为LA-NSCLC带来较好疗效^[18]。

而另一项探讨重组人血管内皮抑制素联合同步放化疗（CCRT）治疗LA-NSCLC的获益^[14]，纳入了10项研究、716例患者的荟萃分析结果显示，相比于单纯CCRT，重组人血管内皮抑制素联合CCRT的治疗方案可以显著提高患者客观缓解率（ORR，RR：1.263，95%CI：1.137-1.403，P＜0.001）、疾病控制率（DCR，RR：1.274，95%CI：1.124-1.444，P<0.001）以及1年生存率（RR：1.113，95%CI：1.006-1.231，P=0.038）。

安全性方面，患者最常见的不良事件是放疗导致的肺炎（RIP）、放疗导致的食管炎、白细胞减少症以及恶心、呕吐。在纳入分析的研究中，有6项研究比较了RIP与放疗导致的食管炎的发生率，经汇总分析显示，接受单纯CCRT治疗与接收重组人血管内皮抑制素联合CCRT治疗的患者，RIP（RR：0.913，95%CI：0.445-1.877，P=0.805）与放疗导致的食管炎（RR：1.070，95%CI：0.946-1.210，P=0.282）的发生率无明显差异。另外，有8项研究比较了两组患者白细胞减少症的发生率，同样无明显差异（RR：0.920，95%CI：0.832-1.016，P=0.101）。

宫颈癌

宫颈癌（CC）是三大常见妇科恶性肿瘤之一，也是我国仅次于乳腺癌的第二大女性恶性肿瘤^[19]，早期CC患者，通过接受根治性手术治疗病情可以得到显著缓解，甚至达到完全缓解（CR）^[20]。而局部晚期CC（LACC）患者的DCR明显低于早期CC，且存在较高的复发和转移风险，数据显示，虽然LACC患者在接受根治性CCRT的标准治疗后CR率可达到70%-85%，但仍有29%-38%的患者会出现复发，而复发患者的5年生存率仅为3.8%-13.0%^[21]。

一项比较重组人血管内皮抑制素联合CCRT与单纯CCRT治疗LACC患者的疗效及不良反应的荟萃分析，证明了重组人血管内皮抑制素在CC治疗中的作用及安全性^[20]。此项荟萃分析共纳入13项研究、1057例LACC患者数据，分析结果显示，重组人血管内皮抑制素联合CCRT可显著提高患者ORR（OR：3.88，95%CI：2.77-5.45，P<0.00001）与DCR（OR：4.43，95%CI：2.78-7.04，P<0.00001）。

在另一项由国内学者进行的，评估重组人血管内皮抑制素“5天泵”持续静脉滴注联合CCRT在局部晚期宫颈鳞癌（LACSC）患者中疗效及安全性的研究进一步证明，与单纯CCRT相比，重组人血管内皮抑制素联合CCRT的治疗方案可提高患者CR率（83.33% vs. 65.12%，P<0.05）。值得一提的是，单纯CCRT组患者，在治疗1个月后白细胞、血小板较治疗前下降（P<0.001），而接受重组人血管内皮抑制素联合CCRT方案治疗的患者则没有此种情况（P=0.309）^[22]。

食管癌

食管癌已是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，而我国也是食管癌高发地区，且我国70%以上的食管癌患者在确诊时已失去根治性手术的机会，对于局部晚期患者，目前认为同步化放疗是首选的治疗手段，但患者长期生存率仍然较低^[23]。

而国内多项研究提示，在CCRT的基础上联合使用重组人血管内皮抑制素可有效改善患者生存。此前一项回顾性研究显示，在不可手术且无远处转移食管癌的患者中，与单纯CCRT相比，重组人血管内皮抑制素联合CCRT（5-Fu+顺铂+放疗）的治疗方案可显著提高患者CR率（44.4% vs.30%），1年OS率（72% vs. 50%）以及3年OS率（32% vs. 20%），并延长患者中位OS（18.2个月 vs. 11.6个月，P=0.044）^[24]。

另一项回顾性研究亦得出类似结论，该研究显示，接受重组人血管内皮抑制素联合CCRT（多西他赛+顺铂+放疗）的局部晚期食管癌患者，其ORR（62.3% vs. 55.1%）、1年OS率（78.1% vs. 67.7%）以及2年OS率（56.2% vs. 45.1%）均优于仅接受CCRT的患者^[25]。

鼻咽癌

鼻咽癌（NPC）在世界各国均有发病，但有明显的地域差异，在我国广西和广东省相对高发，其中广西发病率为10-30/10万人，且死亡率较高^[26]。目前，CCRT是局部晚期NPC（LANPC）的标准治疗方法，但远处转移仍然是导致治疗失败的重要原因。

前不久，一项国内学者进行的比较重组人血管内皮抑制素联合CCRT与单纯CCRT治疗LANPC疗效和安全性的研究^[25]显示，接受重组人血管内皮抑制素联合CCRT治疗的患者与接受单纯CCRT治疗的患者，3年无进展生存率（PFS）分别为81.4%和63.6%（HR：0.418，95%CI：0.181-0.963，P=0.034），3年无远处转移生存率（DMFS）分别为88.3%和77.3%（HR：0.370,95%CI：0.132-1.039，P=0.049），淋巴结CR率分别为97.7%和82.2%（P=0.041）。

这项研究说明，重组人血管内皮抑制素联合CCRT可显著降低LANPC患者远处转移率，并可有效促进淋巴结病灶消退。

小结

虽然，随着抗肿瘤治疗技术的不断发展，靶向、免疫治疗等新型肿瘤治疗技术不断取得临床突破与进展，但放化疗等传统抗肿瘤治疗手段仍在多种肿瘤的治疗中发挥着不可替代的作用。多项研究证据表明重组人血管内皮抑制素联合CCRT可为者带来更好的疗效与生存获益，这或许也将为未来抗肿瘤治疗提供一种更为有效的临床策略！

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