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三阴性乳腺癌免疫治疗最新研究成果。

在刚过去的第十七届全国乳腺癌会议（CBCC）暨第十七届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）会议上，徐兵河院士介绍了“肿瘤治疗：从靶向治疗向免疫治疗的发展”，并详细介绍了三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗的研究进展。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%～20%。晚期三阴性乳腺癌恶性程度高、侵袭性强、复发率高，化疗和靶向治疗效果不尽如人意，预后较差。因此，TNBC一直在寻求其他的治疗方案。

靶向治疗仍是主流研发方向，

免疫治疗迅猛崛起

当前，靶向治疗仍是肿瘤治疗的主流研发方向，小分子靶向药物在研品种远高于其他类型的药物。抗体-药物耦联物（ADC）、双特异性抗体等新型药物也层出不穷。

与此同时，近年来，免疫疗法凭借其特异性强、安全有效等优势迅猛崛起。

图1 不同机制的免疫治疗药物现状（图源徐兵河院士会议课件）

肿瘤免疫治疗是通过激发和增强机体的免疫功能或以生物制剂的作用调节机体的免疫反应,从而达到治疗肿瘤的目的。具有细胞毒性的T细胞，是免疫系统杀灭肿瘤的关键因素。

自1988年首次验证了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）+白细胞介素2（IL-2）对黑色素瘤患者有效后，一系列研究大大推动了免疫治疗的发展和临床应用。

目前，免疫治疗已被认为是肿瘤治疗的第五个支柱方案，与外科手术、化疗、放射治疗和靶向治疗并列。

3大类免疫治疗药物

免疫治疗药物主要分为3类：免疫检查点抑制剂、细胞/基因疗法和肿瘤疫苗。

图2 肿瘤免疫治疗靶点及药物（图源徐兵河院士会议课件）

1.免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂

PD-1/PD-L1通路现在被认为是许多不同癌种免疫反应的关键检查点。

PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合CTLA-4抑制剂、联合化疗或靶向治疗，已成为转移性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肝癌、头颈部肿瘤以及三阴性乳腺癌等肿瘤的一线标准治疗。

■晚期三阴性乳腺癌的免疫治疗

IMpassion 130是首次成功针对TNBC的免疫治疗研究。研究表明，对于PD-L1阳性的不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者，使用阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇作为一线治疗具有临床获益。

IMpassion 130研究开启了免疫治疗的新希望，为TNBC患者提供新的治疗选择和获益机会。

图3 IMpassion 130研究（图源徐兵河院士会议课件）

但随后展开的IMpassion 131研究却未达到首要研究终点。并且IMpassion 131与IMpassion 130研究的差别，就是把阿替利珠单抗的联合伴侣从白蛋白紫杉醇替换为紫杉醇，潜在原因还需要进一步探索。

晚期三阴性乳腺癌的免疫联合治疗的转化研究结果提示了在免疫联合治疗中，肿瘤浸润免疫的时空动态变化：

紫杉醇选择性地损伤潜在的肿瘤反应性T细胞和DC细胞，损害抗肿瘤免疫，从而影响阿特珠单抗联合治疗的疗效。

肿瘤T细胞+B细胞可以预测免疫联合治疗的疗效。

联合治疗有效组可见滤泡B细胞、淋巴组织诱导细胞、CXCL13+T细胞和传统的1型树突状细胞（cDC1）扩增，表明它们在抗肿瘤免疫中的重要性。

外周血中的白细胞在一点程度上反映了肿瘤微环境（TME）的免疫特征。

麻省总医院癌症中心的乳腺肿瘤内科主任LeifW·Ellisen教授评价道：“此项工作是迄今为止国际上针对TNBC免疫治疗相关肿瘤微环境的规模最大的单细胞组学研究，为深入理解TNBC肿瘤微环境时空动态变化特点及免疫联合治疗方案中药物的相互作用机制提供了可靠数据基础。”

2.细胞疗法和基因疗法

目前细胞疗法和基因疗法广受关注的研究包括以下内容：

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗：2010年，CD19 CAR-T首次用于淋巴瘤患者病例报告，验证了疗效。2017年8月，第一个CD19 CAR-T药物FDA获批上市。我国对CAR-T研究经验位居世界前列，已有2款CAR-T产品获批上市。

过继性T细胞（TCR-T）治疗：临床试验集中于黑色素瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、食管瘤、血液系统肿瘤。

TIL细胞治疗：临床试验主要集中于黑色素瘤的，也有其他实体瘤，如肉瘤、非小细胞肺癌等。此外，也有TIL细胞也有用于乳腺癌治疗的个例报告，过继转染后的TIL细胞联合白介素-2和免疫检查点抑制剂联合治疗使转移性乳腺癌患者获得完全持续缓解，目前已持续22个月以上。

图4 TIL细胞治疗用于乳腺癌病例（源徐兵河院士会议课件）

NK细胞治疗：在血液系统肿瘤的临床试验中显示出不错的疗效。在实体瘤中的疗效仍需实践证明。

CIK细胞/DC-CIK细胞治疗：在血液系统肿瘤、肝癌及肾细胞癌中展现出了疗效。很少攻击正常细胞，移植物抗宿主病（GVHD）等副作用较少。

3.肿瘤疫苗

包括树突状细胞疫苗，多肽、DNA、RNA疫苗以及溶瘤细胞病毒（通过病毒选择性感染肿瘤细胞来杀伤肿瘤的治疗手段），其中容留病毒受到更多关注。2000-2020年一共进行包括乳腺癌在内的97项溶瘤病毒相关临床试验。

免疫治疗的思考和展望

会议的最后，徐兵河院士讲道相信通过基础转化和临床研究者的共同努力，免疫治疗会成为肿瘤治疗，包括乳腺癌治疗最重要的有效手段之一。并且免疫治疗的研究发展给我们带来了一些思考：

需要寻找更精准的预测标志物来识别获益人群进行精准治疗。

临床研究时要确定合理的临床研究终点。

重视不良反应处理（因为免疫相关不良反应可能影响所有器官）。

要寻找更加有效的联合治疗方案：杀灭肿瘤的同时，通过增加暴露、呈递抗原、避免逃逸等，进一步增加疗效。

免疫治疗的未来方向，至少包括5个方面：

更多的预测标志物；

合理的联合方案；

明确免疫抑制剂耐药机制；

促使肿瘤出现更多炎症和免疫反应的策略；

精准免疫治疗。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：潘

责任编辑：Sweet