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呋喹替尼仍是晚期结直肠癌三线治疗的中流砥柱。

2018年FRESCO研究^[1]成果在国际顶级期刊《JAMA》杂志上成功发表。基于FRESCO研究，呋喹替尼成功在国内获批上市，成为中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐的晚期结直肠癌（CRC）三线标准治疗方案。今年9月，FRESCO-2国际多中心Ⅲ期临床研究^[2]在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了阳性数据，达到所有主要和次要研究终点，进一步佐证FRESCO研究中呋喹替尼所展现出的良好疗效与安全性数据。同时两项研究夯实了呋喹替尼对于全球晚期CRC患者的生存获益，展现出了令人期待的治疗前景。“医学界”特别邀请何义富教授结合丰富的临床经验，从专业的视角及循证角度出发，进一步了解呋喹替尼在CRC领域中所发挥的作用。

专家简介

何义富 教授

博士  主任医师  博士生导师

中国科技大学附属第一医院—安徽省肿瘤医院

安徽省立医院集团消化道肿瘤诊疗亚专科主任

安徽省肿瘤医院内一科负责人

安徽省卫生系统青年领军人才（第五周期学术和技术带头人）

中华医学会肿瘤学会青年委员会委员

CSCO 食管癌/肝癌/胆道肿瘤/临床研究专家委员会委员

CSCO 胃癌专家委员会常务委员

中华医学会肿瘤学分会第九届委员会结直肠癌肿瘤学组委员

中国抗癌协会支持治疗专业委员会内科学组副组长

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会/国际交流分会委员

北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员/胃癌专业委员会副主任委员

安徽省临床肿瘤学会胃肠肿瘤专家委员会主任委员

安徽省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员（候任主任委员）

安徽省抗癌协会副理事长

安徽省抗癌协会康复与姑息治疗委员会副主任委员（青年委员会主委）

真知实践，多项研究验证呋喹替尼兼顾疗效安全性

FRESCO研究于2014年启动，当时国内晚期CRC尚无三线标准治疗药物。作为一项转移性结直肠癌（mCRC）的关键性Ⅲ期注册研究，也是国家“十二五”重大新药创制专项，由李进教授和秦叔逵教授共同牵头实施。研究证实了呋喹替尼在中国mCRC患者中的疗效和安全性。呋喹替尼也于2018年获批成为我国晚期CRC三线标准治疗方案。上市四年来，临床用药实践及多项研究进一步验证了其疗效与安全性。

在FRESCO研究^[1]中，呋喹替尼组对比安慰剂组，中位总生存期（mOS）为9.3个月，相较于安慰剂组显著延长了2.7个月（HR=0.65; 95% CI：0.51–0.83; P < 0.001)；其中位无进展生存期（mPFS）也显著延长了1.8个月（HR= 0.26; 95% CI：0.21 - 0.34; P < 0.001）；同时其客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）也显著高于安慰剂组（图1）。FRESCO肝转移亚组^[3]分析中，呋喹替尼不仅显著提高了结直肠癌肝转移（CRLM）患者的OS和PFS，并且其肝毒性与安慰剂组相比无差异，成为这部分患者的三线治疗优选。

在我国一项真实世界研究^[4]（RWS）中，呋喹替尼组较安慰剂组展现出比FRESCO研究更好生存获益。在该项RWS中，呋喹替尼组的mOS为12.0个月，mPFS为5.1个月，均长于FRESCO研究中9.3个月mOS和3.7个月的mPFS（图2）。这一结果可能归因于RWS基线人口统计学的差异，其较FRESCO研究纳入的患者体能评分更佳。虽然不能与FRESCO研究直接进行比较，但从RWS的结果来看，其总体生存获益与FRESCO研究一致，也进一步证实呋喹替尼给患者带来生存获益的真实性。

FRESCO-2研究是一项承接FRESCO研究在全球多中心的Ⅲ期临床研究，旨在探索呋喹替尼对全球mCRC患者的疗效和安全性。近期在ESMO上公布了其阳性结果。FRESCO-2研究中呋喹替尼组在OS、PFS、ORR、DCR等方面的获益，与FRESCO研究数据接近，体现了呋喹替尼对于全球不同地域、不同人种CRC患者的一致性疗效，进一步证实了该药用于晚期CRC的生存获益和客观疗效。

图1 FRESCO研究FRESCO-2研究数据结果

图2 真实世界研究数据结果

从FRESCO研究与其肝转移亚组研究、RWS及全球性多中心的FRESCO-2研究中，呋喹替尼都展示出了一致的疗效与安全性。其在研究中展现的抗肿瘤活性、生存获益及安全性，从多个维度证实呋喹替尼是三线治疗的优选方案。

呋喹替尼在三线治疗中展现可观的抗肿瘤活性

目前虽然未将呋喹替尼与其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物进行头对头比较，但在FRESCO Hybrid研究^[5]设计中，利用FRESCO研究中接受呋喹替尼治疗来对比真实世界中使用其他TKI治疗的数据，结果显示呋喹替尼组的PFS显著长于其他TKI组，为3.71个月vs 2.49个月（HR=0.67，95%CI：0.48-0.94；P=0.019）。提示在中国mCRC患者的后线治疗中，呋喹替尼相比其他TKI的PFS获益更多。

在FRESCO亚组^[6]分析中，剖析了使用PTT（既往使用过靶向治疗的患者，包括一线和二线治疗中使用的抗VEGF和/或抗EGFR疗法）治疗后对于接受呋喹替尼治疗mCRC患者的疗效和安全性影响。研究分为PTT亚组和非PTT亚组。

OS结果：非PTT亚组中，与安慰剂相比，呋喹替尼可延长mOS（10.35个月 vs 6.93个月; HR: 0.63; 95% CI:0.46-0.86; P=0.003）（图3A）；在PTT亚组中，呋喹替尼同样可延长mOS（7.69 个月vs 5.98个月; HR: 0.63; 95% CI: 0.43-0.90; P=0.012）（图3B）；

PFS结果：非PTT亚组中，与安慰剂相比，呋喹替尼可延长mPFS（3.81个月 vs 1.84个月; HR: 0.28; 95% CI: 0.21-0.37; P<0.001）（图4A）；在PTT亚组中，呋喹替尼同样可延长mPFS（3.65 个月vs 1.84个月; HR: 0.24; 95% CI: 0.16-0.35; P< 0.001）（图4B）；

图3 非PTT亚组和PTT亚组的OS

图4 非PTT亚组和PTT亚组的PFS

贝伐珠单抗进入医保后，在CRC的前线治疗中得到了广泛应用。上述FRESCO研究亚组分析的结果提示，无论既往是否使用过抗VEGF治疗的人群，呋喹替尼在OS及PFS上均有显著获益。且在OS结果中，呋喹替尼在非PTT亚组与PTT亚组的OS死亡风险比一致，提示无论前线是否接受靶向治疗，呋喹替尼均可降低37%的疾病进展风险或死亡风险。而在国内一项关于晚期CRC患者的RWS^[7]中，对于接受过贝伐珠单抗治疗的mCRC患者再使用瑞戈非尼，比既往未接受过贝伐珠单抗的mOS更短（图5）。

图5 82例接受过贝伐珠单抗与23例未接受过贝伐珠单抗治疗的患者生存曲线

真实世界研究持续佐证呋喹替尼在mCRC三线的疗效

在2021年CSCO会议上发布了一项由张艳桥教授牵头的多中心真实世界研究[8]，该研究基于数据库回顾性分析了156例接受过呋喹替尼或者瑞戈非尼3线治疗mCRC的临床数据。采用倾向性评分匹配方法进行1:1匹配分析，以平衡潜在的混杂因素，包括年龄、性别、BMI、既往全身抗癌治疗、既往治疗线数、是否有多发转移、是否有肝转移、CRC原发部位等。

研究结果（图6）显示，倾向性评分匹配前，呋喹替尼组与瑞戈非尼组的中位PFS分别为4.0个月和2.4个月[HR=0.512，95%CI：0.308-0.850，P=0.01]；既往使用抗VEGF抗体的亚组患者 (aHR=0.434, 95% CI: 0.221-0.856;P=0.016)和有肝转移的患者(aHR=0.501, 95% CI: 0.251 - 1.001;P = 0.05) 也观察到呋喹替尼的生存获益。

匹配后的中位PFS分别为4.0个月和2.3个月[HR=0.408，95% CI: 0.211-0.788，P=0.01]；在匹配后的患者中，对于先前使用过抗 VEGF 抗体的患者（aHR=0.273，95% CI: 0.119-0.629；P=0.002）和肝转移患者（aHR=0.41, 95% CI: 0.179-0.942; P=0.036）同样观察到PFS的获益。上述研究结果表明，呋喹替尼在延长PFS方面的有效性优于瑞戈非尼，尤其在既往使用抗VEGF抗体和有肝转移的患者中观察到生存获益，结果对临床有一定的指导意义。

图6 RWS mPFS和亚组分析结果

上述多项研究都证实了呋喹替尼对于mCRC患者的良好的疗效，并且不良反应可控。同时，基于FRESCO-2研究成果，期待未来呋喹替尼能够更广泛地惠及全球晚期CRC患者！

参考文献：

[1].Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496.

[2].Dasari NA, et al. FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. ESMO Congress 2022, LBA25.

[3].Qin S, Xu RH, Shen L,et al. Subgroup Analysis by Liver Metastasis in the FRESCO Trial Comparing Fruquintinib versus Placebo Plus Best Supportive Care in Chinese Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Onco Targets Ther. 2021 Aug 11;14:4439-4450.

[4].Song Y, Qu T, Zhang H,et al.  The Real-World Practice of Fruquintinib for Chinese Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Manag Res. 2021 Aug 7;13:6199-6205.

[5].Jin Y, et al.A multi-center effectiveness comparison study of fruquintinib with constructed external control cohort of other TKIs using real-world data in 3+ line treatment of metastatic colorectal cancer. 2021 CSCO.

[6].Xu R, Qin S, Guo W, et al. Subgroup analysis by prior anti-VEGF or anti-EGFR target therapy in FRESCO, a randomized, double-blind, Phase III trial. Future Oncol. 2021 Apr;17(11):1339-1350.

[7].姜志超,孙永琨,张雯,等. 瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌患者真实世界数据分析[J]. 中华医学杂志,2020,100(26):2018-2022.

[8].Jing Y, et al. A retrospective analysis of Chinese metastatic colorectal cancer database: a real-world study for the effectiveness of TKIs in 3+ line treatment. 2021 CSCO.

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