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重磅！斯鲁利单抗跻身肺鳞癌一线治疗！

基于在ASTRUM-004研究中展现出的优秀疗效与安全性，11月1日，中国原研药斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的一线治疗。自此，斯鲁利单抗跻身晚期NSCLC药物治疗领域，为肺鳞癌患者带来一线治疗新选择，也彰显了中国临床研究拥有国际一流研究实力。值此契机，“医学界”特邀同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，深度解析ASTRUM-004研究及我国NSCLC诊疗新格局。

斯鲁利单抗征战肿瘤治疗领域，捷报频传

2022年3月，斯鲁利单抗获得NMPA批准用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤的治疗；2022年《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》以1A类证据推荐斯鲁利单抗用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗；就在近日，斯鲁利单抗再度获批用于肺鳞癌一线治疗。斯鲁利单抗治疗适应症进一步扩大，跨多瘤种展现其抗肿瘤活性，有望惠及更多恶性肿瘤患者。

2022年初斯鲁利单抗率先在MSI-H实体瘤治疗领域发力，在当年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，重磅公布了其适应症获批关键性研究（ASTRUM-010研究）的最新数据。研究结果显示：68例主要疗效分析人群（MEAP）的客观缓解率（ORR）达39.7%（95%CI：28.0%-52.3%），58例敏感性疗效分析人群（SAP）ORR高达43.1%（95%CI：30.2%-56.8%）；且患者的疾病控制时间较长，MEAP中12个月生存（OS）率为74.5%，SAP中为82.4%。安全性方面，仅13例（12.0%）患者发生≥3级免疫相关不良事件，整体安全性良好^[1]。表明斯鲁利单抗在不可切除或转移性MSI-H/错配修复基因缺陷（dMMR）实体瘤患者中，具有显著的抗肿瘤活性和较好的安全性。

而在ES-SCLC治疗领域，斯鲁利单抗联合化疗取得突破性研究结果。ASTRUM-005研究探索了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。试验组的中位OS（mOS）高达15.4个月（HR=0.63，95CI%：0.49-0.82，P<0.001），2年OS率达41.3%，相比安慰剂组超30%；中位无进展生存期（mPFS）也明显优于安慰剂组（5.8个月 vs 4.3个月，HR=0.47，95% CI：0.38–0.59，P < 0.001）；ORR达到80.2%，大部分患者获得肿瘤深度缓解^[2]。ASTRUM-005研究作为全球首个程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂一线治疗ES-SCLC获得阳性结果的研究，以口头报告的形式亮相2022 ASCO大会，并荣登国际医学顶刊JAMA，标志着中国原研药获得国际认可。

图1. ASTRUM-005研究荣登JAMA

就在近日，更加令人振奋的消息，斯鲁利单抗“再下一城”，联合白蛋白紫杉醇和卡铂获得NMPA批准用于局部晚期或转移性肺鳞癌一线治疗。这意味着斯鲁利单抗成为目前唯一在ES-SCLC和sqNSCLC注册研究都取得阳性结果的中国原研PD-1抑制剂。

肺鳞癌治疗迎来新突破，斯鲁利单抗为肺鳞癌患者带来一线治疗新选择

相比于肺腺癌，肺鳞癌的体细胞突变频率更高、免疫原性更强，理论上更适合接受免疫治疗。截至目前，已有多项研究证明免疫联合治疗可为肺鳞癌患者带来较大生存获益^[3-6]，且多款免疫治疗药物已获批肺鳞癌适应症。因此，在真实世界临床实践中，对于肺鳞癌患者一线治疗已有较为多样的方案选择。此次斯鲁利单抗获批跻身肺鳞癌一线治疗，面对多样的治疗“武器”临床医生如何为患者选择“规范化”、“个性化”的诊疗策略，无疑是临床医生需要思考的问题。

而一项由周彩存教授牵头开展的III期ASTRUM-004研究，以更加符合我国临床实践的研究设计、突破性的疗效与安全性数据为我国肺鳞癌临床诊疗提供了新的思路。

研究设计“严谨”、“高质”，更符合中国临床实践

周彩存教授指出：“ASTRUM-004研究是一项全球多中心、随机、双盲的III期临床研究，以国际标准为标杆开展，随机、双盲的设计和以独立监管审查委员会（IRRC）根据RECIST 1.1进行评估使得数据更加客观。而白蛋白紫杉醇+卡铂的化疗方案也是目前我国临床肺鳞癌患者应用较为广泛的联合化疗方案。同时，对照组也同样采用该化疗方案使得数据更加贴近中国临床实践，为我国临床实践带来更具科学性的指导。”

PFS获益显著、PFS延长较优、OS有获益趋势

在该项斯鲁利单抗一线免疫联合治疗肺鳞癌的关键性研究中，在中国人群中斯鲁利单抗展现出优异的mPFS，达9.79个月，并高出对照组4月余（9.79个月 vs 5.72个月，HR=0.44，95%CI：0.32-0.59）。这表明相比化疗，患者一线治疗选择斯鲁利单抗联合化疗将获得更明显的生存获益。

此外，更加值得关注的是OS。周彩存教授表示，该研究已明显观察到免疫联合化疗所展现出的OS获益趋势（HR=0.60，95%CI：0.39-0.92）。正如周彩存教授所说，免疫治疗的“长拖尾”效应在OS数据中更能得到体现。期待斯鲁利单抗+化疗联合治疗能够为肺鳞癌患者带来更为显著的生存获益。

ORR达75%，DoR达10.6个月

新治疗方案的出现在获得更长生存的同时，也被期待为更多患者达到肿瘤缓解。周彩存教授详细解读了研究中的相关数据，他表示，在中国人群中斯鲁利单抗+化疗联合治疗组的ORR高达75%，相比对照组提升了约20%，斯鲁利单抗的加入为更多患者实现肿瘤缓解。另外，试验组的缓解持续时间（DoR）为10.6个月，相比对照组延长了半年，表明更多患者可以从中得到明显获益。

免疫治疗还有一大优势便是相比化疗安全性更可控，ASTRUM-004研究与同类研究安全性类似，并未发现新的不良事件，整体安全性良好，患者可耐受。

斯鲁利单抗应用前景辽阔

在谈及斯鲁利单抗联合治疗对肺癌诊疗格局的影响时，周彩存教授表示，近些年免疫治疗在肺鳞癌领域取得长足的发展，成为肺鳞癌的一种重要治疗手段，且斯鲁利单抗成为目前唯一在SCLC和NSCLC一线注册临床研究获得阳性结果的中国原研PD-1抑制剂，潜力巨大，将为肺癌患者带来更长生存获益。但与此同时，仍应该看到肺癌诊疗依然面临诸多困难，尤其是晚期肺癌仍严重影响人们的生命和生活质量，肺鳞癌治疗的相关探索仍将继续。斯鲁利单抗获批肺鳞癌适应症是一项里程碑事件，期待中国医者采用更多中国原研药，积累用药体会，继续在联合治疗、序贯治疗以及免疫药物适应症前移等方向上持续探索。

目前，斯鲁利单抗已获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药认定、ASTRUM-005研究荣登JAMA、ASTRUM-004研究在全球多中心开展，同时斯鲁利单抗已在美国启动头对头对比阿替利珠单抗小肺研究，有望出海欧美，均说明斯鲁利单抗品质得到国际认可，中国原研药已走出国门，登上国际舞台，期待斯鲁利单抗能在国外获批适应症，为全球肺癌患者带来福音。

专家简介

周彩存 教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任

同济大学医学院肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会执行委员

中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员

中国医促会胸部肿瘤分会主任委员

国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤分会常委

上海市抗癌协会副理事长

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员

上海市医师协会肿瘤分会副会长

上海市医学会肿瘤分会副主任委员

参考文献

[1]https://www.henlius.com/en/NewsDetails-3618-322.html.2022.10.22

[2]Ying Cheng, MD; Liang Han, MD; Lin Wu, PhD; et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA. 2022;328(12):1223-1232.

[3]Martin Reck, Dariusz Kowalski, Mahmut Gumus. 5-year update from KEYNOTE-407: Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022ESMO abstract 974MO.

[4]Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab Plus Carboplatin and Paclitaxel as First-Line Treatment for Advanced Squamous NSCLC (CameL-Sq): A Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2022 Apr;17(4):544-557.

[5]Zhou C, Wu L, Fan Y, et al. Sintilimab Plus Platinum and Gemcitabine as First-Line Treatment for Advanced or Metastatic Squamous NSCLC: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ORIENT-12). J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1501-1511.

[6]Zhou C, Wang Z, Sun Y, et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233.

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