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肺癌是我国发病率与死亡率均很高的癌种，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），且仍有大量患者确诊时处于晚期，需接受以药物为主的系统性治疗，而以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，已成为驱动基因阴性晚期NSCLC的主要治疗手段之一，显著延长了部分患者的生存获益，为进一步提高免疫检查点抑制剂的疗效，免疫治疗还可与各种抗肿瘤治疗手段联合，而在抗血管生成类靶向治疗药物中，与泛靶点重组人血管内皮抑制素联合治疗的疗效值得期待，泛靶点重组人血管内皮抑制素有望成为免疫治疗的理想搭档。

在2022年11月5-12日召开的2022中国临床肿瘤学会（CSCO）年会学术周期间，来自南昌大学第一附属医院陈丽教授团队的一项研究被会议收录，该研究探索了免疫检查点抑制剂联合重组人血管内皮抑制素，一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，“医学界肿瘤频道”就此特邀陈丽教授，结合该研究结果探讨NSCLC免疫治疗的现状与挑战，并解析重组人血管内皮抑制素与免疫治疗联合使用的临床价值。

多项研究力证，免疫+抗血管组合用于NSCLC治疗获益明确

“在免疫治疗前时代，对于晚期非小细胞肺癌尤其是非鳞癌治疗中，抗血管生成药物联合化疗就是一线标准治疗，因此临床医师对抗血管生成药物联合治疗模式、临床获益和管理流程都不陌生”，陈丽教授表示，“而在PD-1/L1抑制剂进入临床之后，我们也很快想到了用抗血管生成治疗与它联合，来尝试进一步提高疗效，事实上已经有很多的临床研究对这种联合模式进行了基础和临床的探讨和评价。”

例如临床III期IMpower150研究，采用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+抗血管生成药物贝伐珠单抗+化疗（紫杉醇+卡铂）的四药联合方案（“ABCP”方案），一线治疗晚期非鳞NSCLC患者，ABCP方案组较不含免疫治疗的对照组（“BCP”方案），显著改善了驱动基因阴性患者的中位无进展生存期（PFS, 8.3个月 vs. 6.8个月, HR=0.62, P<0.001）^[1]和中位OS（19.5个月 vs. 14.7个月，HR=0.80, 95% CI: 0.67-0.95）^[2]。

陈丽教授介绍，我国学者近年来也对免疫联合抗血管药物，开展了大量临床研究探索，例如在前不久的世界肺癌大会（WCLC）上，就有两项PD-1抑制剂联合化疗，再联合抗血管生成药物（分别为阿帕替尼和重组人血管内皮抑制素）的临床研究数据公布，其中重组人血管内皮抑制素+化疗+PD-1抑制剂，用于NSCLC各线治疗的整体客观缓解率（ORR）可达48%，且接受至少4个周期治疗患者的ORR和中位PFS、OS均明显更优^[3]。

在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，还更新了重组人血管内皮抑制素联合PD-1抑制剂和化疗，一线治疗NSCLC的临床II期ENPOWER研究结果，联合治疗的ORR可达53%，疾病控制率（DCR）更是达到93%，且大部分不良事件为1-2级，提示重组人血管内皮抑制素与免疫+化疗联合应用，同时表现出了良好的疗效和安全性^[4]。

陈丽教授特别指出，可联合治疗的抗血管生存药物种类较多，但是安全性也是医患双方的共同关注点，而ENPOWER研究中的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率，明显低于部分同类联合治疗研究中&50%的水平^[5-6]，因此更有利于患者耐受治疗，在临床工作中也更易把控，本次入选CSCO年会的研究结果，也延续了上述研究的发现，进一步支持了重组人血管内皮抑制素与免疫治疗联合方案的临床使用前景。

显著改善多项疗效指标，重组人血管内皮抑制素表现亮眼

陈丽教授团队在本次CSCO年会上报告的是一项回顾性研究，共分析了100例接受一线治疗的NSCLC患者的临床资料，其中58例患者接受PD-1抑制剂联合重组人血管内皮抑制素及化疗的联合治疗（IEC组），42例患者接受重组人血管内皮抑制素+化疗治疗（EC组）。

研究结果显示，IEC组患者的ORR（67.2% vs 42.9%，P=0.015)、中位PFS（10.2个月vs 6.5个月，P<0.001）均显著优于EC组患者，同时DCR（79.3% vs 76.2%，P=0.710）和1年OS率（98.3% vs. 90.5%，P=0.193）也有高于对照组的趋势，但尚未达到有统计学意义的差异，此外两组的不良事件发生率也无显著差异。

陈丽教授认为，从这一研究结果可以看出，“在之前临床使用的重组人血管内皮抑制素+化疗方案的基础上，进一步联合免疫治疗，有望在不明显增加毒性的基础上，扩大从治疗中获益的患者群体，而且免疫治疗的特点之一，一旦达到缓解往往缓解时间会比较长，这样就有利于改善患者的长期生存，也是免疫联合治疗方案目前最突出的优势之一。”

已有大量基础研究证实，免疫治疗与抗血管生成治疗联合，可通过多种机制实现“协同增效”，如抗血管生成药物可以通过诱导肿瘤血管正常化、减少VEGF分泌以抑制免疫抑制性细胞募集等多种途径，改善免疫细胞浸润，逆转肿瘤微环境免疫抑制状态，进而增强免疫治疗的疗效；而免疫治疗也可以抑制肿瘤的异常新生血管，促进肿瘤血管正常化和免疫微环境重塑^[7]。陈丽教授表示，对上述作用机制的深入探索，是将来指导方案更精准使用的关键。

未来路在何方？免疫联合治疗仍有很多难题待解

从上述免疫治疗与抗血管生成治疗联合，尤其是含重组人血管内皮抑制素方案的多项临床研究可以看出，免疫+抗血管组合对驱动基因阴性晚期NSCLC有着明确的疗效，可以显著改善部分患者的预后，但治疗整体的ORR仍在50%左右，意味着相当一部分患者可能无法显著获益，且目前也缺少能够提示疗效的生物标志物。

陈丽教授介绍，在本次入选CSCO年会的研究中，Cox多因素回归分析显示，患者治疗方式、脑转移和临床分期，可能是中位PFS的独立危险因素，而从既往的免疫联合治疗研究来看，PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）等使用较多的生物标志物，对联合治疗的预测价值有限，例如使用双免疫联合方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）的CheckMate-227研究中，联合治疗用于PD-L1阴性患者同样有显著的生存获益^[8]。

因此在未来的临床治疗中，进一步探索指导和预测免疫治疗疗效的生物标志物及患者临床特征是非常重要且需要探索的课题，陈丽教授指出，在今后的工作中继续收集和分析临床实践中的病例，寻找规律乃至开展转化研究，还可尝试扩大免疫+抗血管联合方案的适用范围，例如从IMpower150研究来看，ABCP方案对EGFR突变阳性患者也有一定疗效^[9]，因此驱动基因阳性的NSCLC患者针对驱动基因的靶向治疗耐药后免疫联合治疗也应该是被关注的人群，此外调整联合方案的给药剂量和治疗周期也是探索方向之一。

“归根结底，我们探索免疫+抗血管的联合治疗方案，就是希望能利用目前已有的有限的治疗手段最大化的获益于每一例患者，为更多患者提供更精准、更适合的治疗选择、让患者有更多的生存机会，相信随着医学专家们的不懈努力，把‘晚期肺癌慢病化管理’的目标早日成为现实。”陈丽教授总结道。

专家简介

陈丽 教授

南昌大学一附院肿瘤科主任医师、教授、博士、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员

江西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

中国医学教育学会盆腔肿瘤专业委员会常委

中国南方肿瘤临床研究协会理事，肺癌专业委员会委员

江西省抗癌协会小细胞肺癌委员会副主任委员

江西省整合医学会肺癌专业委员会副主任委员

江西省肝癌专业委员会常委

江西省康复养生协会肿瘤康复专业委员会副主任委员

江西省研究型医院肿瘤专业委员会副主任委员

《江西医学院学报》、《江西医药》审稿专家

参考文献：

[1].Socinski M A, Jotte R M, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(24): 2288-2301.

[2].Socinski M A, Nishio M, Jotte R M, et al. IMpower150 final overall survival analyses for atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in first-line metastatic nonsquamous NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(11): 1909-1924.

[3].Wu L, Pu X X, Chen L B, et al. EP08. 01-095 Efficacy and Safety of Combining Endostar with Camrelizumab plus Chemotherapy in Advanced NSCLC Patients: A Multi-Center Retrospective Study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9 Supplement): S388.

[4].Wang D, Feng Y, Bai Y, et al. Three days of CIV rh-Endostatin in combination with PD-1 antibody plus chemotherapy as first-line regimen for EGFR/ALK-negative, advanced or metastatic, non-squamous non–small cell lung cancer (NSCLC): A open label, multicenter, phase II and cohort study (ENPOWER)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 9031.

[5].Wu L, Pu X, Lin G, et al. EP08. 01-094 A Phase II Study of Camrelizumab combined with Apatinib and Albumin Paclitaxel in Advanced Non-squamous NSCLC (CAPAP-lung)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(9 Supplement): S387.

[6].Nishio M, Peled N, Zer A, et al. 1313P Phase III LEAP-006 safety run-in (Part 1): 1L pembrolizumab (Pembro)+ chemotherapy (Chemo) with lenvatinib (Len) for metastatic NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(Supplement 4): S848-S849.

[7].王婧怡, 彭文颖, 江美林, 等. 抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展[J]. 中国肺癌杂志, 2021, 24(3): 196-203.

[8].Remon J, Collazo A, Jimenez B. CheckMate 227 trial has not checked the immune-strategy in first-line setting in advanced non-small cell lung cancer[J]. Translational Cancer Research, 2020, 9(4): 2168-2170.

[9].Nogami N, Barlesi F, Socinski M A, et al. IMpower150 final exploratory analyses for atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in key NSCLC patient subgroups with EGFR mutations or metastases in the liver or brain[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(2): 309-323.

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