撰文 | Qi

#癌症#

通过衰老相关分泌表型（SASP），衰老细胞可以募集免疫细胞以促进自身的免疫清除。肿瘤细胞通常会暴露于多种已知的会引发衰老的应激源比如缺氧、活性氧等，免疫细胞产生的细胞因子也会诱导肿瘤细胞衰老。衰老的癌细胞，由于其低增殖能力或无增殖能力，本身不会促进肿瘤生长，但有助于通过其SASP改变肿瘤微环境。值得注意的是，肿瘤细胞的SASP可以募集和激活CD4和CD8T细胞，从而引发抗肿瘤保护【1-3】。衰老细胞的免疫清除大部分由先天免疫系统执行，相反，支持适应性免疫系统在其中作用的证据就要少得多。

近日，来自西班牙巴塞罗那科技学院的Manuel Serrano团队等在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为 Cellular senescence is immunogenic and promotes anti-tumor immunity 的文章，他们描述了衰老细胞可以通过激活干扰素信号传导、增强MHC I类分子以及可激活CD8+ T细胞的衰老特异性自身肽的呈递等方式高效激活树突状细胞（DCs）和抗原特异性CD8+ T细胞。在癌症背景下，用衰老的癌细胞进行免疫会引发由DCs和CD8+ T细胞介导的强大的抗肿瘤保护作用。有趣的是，这种保护优于对经历免疫原性细胞死亡的癌细胞进行免疫。此外，他们还发现人类原发性癌细胞衰老的诱导也可以增强它们激活自体抗原特异性肿瘤浸润性CD8+ T细胞的能力。总之，这项工作表明可以利用衰老的癌细胞来开发有效和保护性的CD8+ T细胞依赖性抗肿瘤免疫反应。

为了鉴定对衰老细胞具有潜在免疫调节活性的蛋白质，作者对来自衰老细胞的富含质膜的部分进行了蛋白质组学筛选。他们共分析了四种不同的细胞类型：人IMR-90成纤维细胞和小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）和两种癌症细胞系包括人黑色素瘤SKMEL-103和小鼠黑色素瘤 B16-F10，并利用不同类型的衰老诱导剂来处理细胞。与非衰老对照相比，所有测试的衰老细胞中IFN转录特征发生上调，包括MHC I抗原加工和呈递相关基因。作者用诱导衰老的MEFs（senMEFs）对小鼠进行免疫接种，发现该小鼠体内CD8+ T细胞中的CD69和CD25水平均升高，提示CD8+ T细胞得到了激活。随后，作者将DCs与表达OVA的未处理的或诱导衰老的B16-F10细胞共培养后，对DCs进行分类并与TCR能特异性识别OVA衍生抗原的CD8+ T细胞共培养，通过CD69表达来检测CD8+ T细胞的活化水平。与表达OVA的衰老细胞共培养的DCs比与非衰老细胞共培养的DCs能更有效地激活OT-I CD8+ T细胞。这些数据说明衰老细胞能促进免疫募集和DCs 活化以及将抗原有效递送至DCs。

基于上述发现，作者猜测是否可以利用衰老癌细胞来促进针对癌症的免疫反应。通过对小鼠注射诱导的衰老或对照B16-F10细胞，在另一侧用未处理的B16-F10细胞再次皮下注射，用sen B16-F10免疫的小鼠显示出更强的抗癌保护，比如更低的肿瘤生长率。紧接着，作者还测试了用衰老细胞进行治疗性免疫是否可以抑制免疫时已经携带肿瘤的小鼠的肿瘤生长。与对照相比，用衰老细胞免疫的动物显示出适度但显著降低的肿瘤生长速率，且先前被认为表现出高度免疫抑制性的CD8+ T细胞也表现出更高的活化和更强的肿瘤浸润程度。

图1. 用衰老癌细胞进行免疫可以促进抗肿瘤免疫监视作用。

那么衰老细胞的这些作用能否应用到患者来源的原发性癌中呢？为此，作者将来自原发性肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）进行离体扩增，并用博莱霉素处理原发性癌细胞以诱导衰老。随后作者将TILs与未处理或衰老诱导的癌细胞共培养以评估TILs的活化情况，与后者共培养的TILs表现出更高效的活化（约2-6倍）。此外，他们还观察到衰老诱导伴随着不同程度的HLA-I上调，而 HLA-II水平基本保持不变，虽然来自TILs的CD8+ T细胞在与癌细胞共培养时被激活，但CD4+ T细胞仍然不受影响，进一步支持了CD8+ T细胞群在识别衰老癌细胞中的主要作用。总之，这项工作证明了衰老细胞结合了多种特征，使它们具有很强的免疫原性，并且在触发抗肿瘤免疫反应方面非常有效。

在同一时间，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Scott W. Lowe团队等发表了一篇题为 Senescence enhances tumor cell sensitivity to host IFN-γ 的背靠背文章，他们使用衰老激活的CD8+ T细胞介导的免疫活性肝癌模型，发现衰老可以重塑细胞表面蛋白质组以改变肿瘤细胞感知环境因素的方式。与增殖细胞相比，衰老细胞可以上调IFN-γ受体，更强烈地诱导抗原呈递机制。相反，衰老细胞中IFN-γ感应的中断会削弱其免疫介导的清除能力，而不会破坏衰老状态或其特征性分泌程序。总之，这两项工作都强调了提高对IFN-γ的敏感性来增强衰老细胞免疫监视的策略可能有助于改善抗原呈递和免疫检测进而引起有效的肿瘤消退。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0523

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0980

参考文献

1. Krizhanovsky V, Yon M, Dickins RA, Hearn S, Simon J, Miething C, et al. Senescence of Activated Stellate Cells Limits Liver Fibrosis. Cell. 2008;134:657–67.

2. Meng Y, Efimova E V., Hamzeh KW, Darga TE, Mauceri HJ, Fu YX, et al. Radiation-inducible immunotherapy for cancer: Senescent tumor cells as a cancer vaccine. Mol Ther. 2012;20:1046–55.

3. Van Tuyn J, Jaber-Hijazi F, MacKenzie D, Cole JJ, Mann E, Pawlikowski JS, et al. Oncogene-Expressing Senescent Melanocytes Up-Regulate MHC Class II, a Candidate Melanoma Suppressor Function. J Invest Dermatol. 2017;137:2197–207.

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