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抗血管生成药物的来龙去脉，你了解多少？

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，约75％的患者确诊时已处于中、晚期，生存率低。研究显示，抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物联合使用可发挥更好的疗效。重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的抗血管生成类药物，在国内已经长期用于NSCLC的治疗，其疗效和安全性得到了诸多临床试验的确证。但由于其需患者长时间住院进行静脉滴注，导致患者依从性较差。

今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）年会收录了一篇探讨重组人血管内皮抑制素三天持续静脉泵入联合含铂双药化疗在晚期NSCLC中的疗效和安全性的研究。本期“名医功夫茶之荟萃医声”栏目有幸邀请到了这项研究的主要研究者南京市胸科医院呼吸内科方申存教授针对该研究以及抗血管联合治疗在晚期NSCLC治疗领域的相关研究进展进行深入分析和展望。

方申存教授采访视频

多项研究验证重组人血管内皮抑制素疗效及安全性

当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类，分别是靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体、靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI以及重组人血管内皮抑制素^[1]。

方申存教授谈道：“早在2005年，一项在《中国肺癌杂志》发表的国内开展的Ⅲ期临床研究显示，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨+顺铂（NP），治疗晚期NSCLC患者时，相比NP+安慰剂显著提高了总有效率（RR，35.4% vs 19.5%）及中位肿瘤进展时间（TTP，6.3个月vs 3.6个月）^[2]。2006年，重组人血管内皮抑制素便已获批用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌，目前重组人血管内皮抑制素已得到《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022》、《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》等国内多部指南推荐，可联合化疗用于Ⅳ期非鳞状细胞癌驱动基因阴性患者的治疗。

在Enpower研究中，评估了三天持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗和化疗一线治疗驱动基因阴性、晚期NSCLC有效性和安全性。这项开放标签、多中心、II期队列研究分为两个队列，队列1和队列2的患者分别接受重组人血管内皮抑制素联合PD-1单抗与化疗或重组人血管内皮抑制素联合化疗进行治疗。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新的阶段性数据显示^[3]，队列1与队列2分别有15例与28例可评价病例。队列1患者客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为53%和93%；队列2患者ORR和DCR分别为39%和86%。此外，安全性方面，根据50例患者的不良事件（AE）数据进行的分析显示，队列1和队列2 AE发生率分别为92%和85%，大多数为1级或2级。

今年的世界肺癌大会（WCLC）上，更新了一项国内学者进行的探索重组人血管内皮抑制素联合卡瑞利珠单抗与化疗治疗晚期非小细胞肺癌的多中心回顾性研究^[4]。研究结果显示，截至2021年9月27日，研究共入组27例ⅢB和Ⅳ期NSCLC患者，其中93%入组患者在确诊时为Ⅳ期。患者在每个周期第1-3天接受重组人血管内皮抑制素210mg持续静脉泵注、卡瑞利珠单抗200mg以及化疗治疗，患者ORR为48%，DCR为85%，中位无进展生存期（PFS）为8.9个月，中位总生存期（OS）尚未达到。

一项评估重组人血管内皮抑制素联合不同化疗方案在真实世界中治疗晚期NSCLC的有效性的回顾性分析^[5]显示，接受重组人血管内皮抑制素联合NP方案（n=25）、DP方案（n=49）、GP方案（n=90）以及PP方案（n=89）治疗的患者，ORR分别为28%、22%、41%、27%和31%，DCR分别为72%、57%、72%、76%和74%，中位PFS分别为7.9、6.8、5.6、13.7和5.4个月。表明重组人血管内皮抑制素联合不同化疗方案治疗在初治或复治的晚期NSCLC中均具有较好的治疗效果。

一项由我国学者进行的，探索静脉泵注重组人血管内皮抑制素联合同步放化疗（CCRT）治疗不可切除Ⅲ期NSCLC有效性和安全性的多中心Ⅱ期临床试验HELPER研究^[6]显示，接受重组人血管内皮抑制素联合EP+RT（依托泊苷+顺铂方案同步放疗）治疗的患者，中位PFS为13.3个月，中位OS为34.7个月。”

三天持续静脉泵入给药方案有效提高依从性，且安全性和疗效可能更优

今年的CSCO年会收录了一篇方申存教授带头进行的一项探讨重组人血管内皮抑制素三天持续静脉泵入联合含铂双药化疗在晚期NSCLC中疗效和安全性的研究。关于这项研究，方申存教授分享道：“重组人血管内皮抑制素说明书中建议的给药方式为在一个治疗周期中，每天7.5mg/m²，静脉滴注3-4h，连续给药14天，休息1周，再继续下一个周期治疗。由于住院静脉滴注所需时间太长，患者便捷性和依从性不够令人满意。

自2013年以来，相继开展了两项重组人血管内皮抑制素泵注给药的Ⅰ期临床研究^[7,8]；随后，在Ⅰ期研究的基础上又开展了多项7天泵和5天泵的临床研究^[9-11]，结果显示，与重组人血管内皮抑制素14天静脉滴注给药相比，泵注给药的安全性相似，疗效相当或可能更优^[11-13]。

此次，我们团队所进行的研究探讨了重组人血管内皮抑制素三天持续静脉泵入联合含铂双药化疗在晚期NSCLC中的疗效和安全性。研究共有93例患者均可评价疗效，ORR和DCR分别为38.7%和78.5%，中位PFS和OS分别为6.8个月和16.5个月。多因素分析显示，肿瘤临床分期和TP53突变是影响PFS和OS的独立影响因素。治疗过程中与重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注相关的不良反应包括心律失常2例（2.2%）,心肌缺血1例（1.07%）和痰中带血1例（1.07%），且均为1-2级。此研究表明重组人血管内皮抑制素三天持续静脉泵注联合含铂两药化疗治疗老年晚期NSCLC患者显示出较好的临床疗效和生存获益，而且安全性良好。

另一项国内学者进行的分析实体瘤患者中三天泵注给药安全性的前瞻性观察研究显示^[14]，在纳入研究的127例患者中，总体不良反应发生率为53.54%（68/127）。其中，血液学不良反应发生率为21.26%（27例），其中白细胞减少 3.94%（5例），血小板减少2.36%（3例），贫血14.96%（19例）；非血液学不良反应发生率为59.06%（75例）。总体而言，无论是在既往研究还是在这项研究中，都确证了重组人血管内皮抑制素三天持续静脉泵入这种给药方案的良好疗效和安全性。”

抗血管生成药物独特机制助力“1+1&2”联合疗效

抗血管生成药物在与其他肿瘤系统治疗药物联合应用时，经常会带来“1+1&2”的疗效协同作用，方申存教授表示：“首先，肿瘤血管生成是促进肿瘤生长、转移的重要因素^[15]。新生血管可为肿瘤提供必需的营养和氧气，并可帮助其清除废物^[16]。肿瘤微环境中促血管生成因子和抗血管生成因子之间的动态平衡经常被打破，肿瘤细胞分泌大量促血管生成因子，导致血管异常生长，因此控制血管生成可能是治疗恶性肿瘤的有效手段^[17]。

其次，在促血管生成因子作用下，肿瘤血管往往在结构和功能上都存在异常，导致血管通透性增加，从而使组织间质压力增加，并进一步使血管塌陷、肿瘤细胞灌注减少，产生缺氧 和酸中毒的肿瘤免疫微环境，以至限制药物的抗肿瘤活性^[18]。抗血管生成治疗可促进肿瘤血管正常化，从而提高放、化疗的疗效^[19]。

第三，多种实体瘤细胞存在PD-L1，在与T细胞表面的PD-1结合后，抑制T细胞增殖和活化，减少细胞因子分泌，使T细胞丧失肿瘤杀伤功能^[20,21]，从而产生“免疫逃逸”。与此同时，大多数实体瘤均存在血管异常生长的情况，这亦有助于“免疫逃逸”的发生^[22]。抗血管生成药物与PD-1/PD-L1抑制剂可共同作用于肿瘤微环境，重塑肿瘤血管微环境和免疫微环境，使免疫抑制状态转化为免疫促进状态，增加T细胞对肿瘤的浸润，发挥出“1+1＞2”的协同抗肿瘤作用^[22,23]。”

抗血管生成药物未来仍需进一步探索优化方案

方申存教授分享道：“抗血管生成药物从研发至今已经经历了30-40年的时间，但我们目前对于抗血管生成药物的认知仅仅是冰山一角，目前研究者们对于抗血管生成药物的探索一直在持续进行。

肿瘤新生血管生成与包括NSCLC在内的实体瘤的发生和进展密切相关，且贯穿肿瘤进展的全程，因此抗血管生成药物可使广泛的晚期NSCLC患者达到治疗获益。抗血管药物联合化疗为经典治疗模式，从目前的最新研究结果来看，肿瘤免疫治疗联合抗血管生成药物可扩大肿瘤免疫治疗的受益人群，联合靶向药物也能使驱动基因阳性的患者受益。

对于抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中的应用，还有许多问题有待进一步的研究探讨。首先，继续探索最佳的联合治疗新方案；第二，进一步明确抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中的最佳给药模式；第三，确定疗效生物标志物从而选择优势人群以实现精准抗血管生成治疗，从而使我们的药物覆盖到更多的患者。”

专家简介

方申存 教授

呼吸科九区科副主任，硕士研究生导师

副主任医师，医学博士

江苏省“333工程”培养对象

江苏省“六大人才高峰”高层次人才

江苏省“六个一工程”拔尖人才

江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才

中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员，江苏省医学会呼吸分会青年委员，江苏省医学会老年分会青年委员，江苏省医学会内科学分会青年委员，江苏省医师协会精准医疗专委会委员，南京医学会呼吸分会慢性气道炎症学组委员

主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省卫健委、CSCO课题、市卫计委及科技局等课题10项，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，最高 IF：11分

参考文献：

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