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立足乳腺癌最新热点，解析ADC未来发展，精彩尽在“ADC先锋营”。

新一代抗体药物偶联物（ADC）的出现，让HER2阳性乳腺癌治疗领域迎来了继化疗、单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之后的新时代^[1]。其不仅大幅改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，还重新定义了HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗标准，更为HER2低表达乳腺癌带来了靶向治疗的可能。作为拥有如此巨大临床治疗潜力的ADC药物，其临床价值如何评价？未来的发展机遇和挑战如何？且听“ADC先锋营”多位领域大咖重磅解读。

破时局，立新标，ADC药物再展临床获益优势

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，DESTINY-Breast03（DB03）研究突破性成果的公布，奠定了T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌中的二线标准治疗地位。此后，T-DXd的卓越数据频频亮相，在2022 ESMO大会上，DB03研究进一步公布其探索性亚组结果。这为临床了解T-DXd用于不同疾病特征的HER2阳性晚期乳腺癌患者，带来更为深入的指引及启发。

在DB03亚组分析数据公布之前，临床就已经认为T-DXd的疗效不会受到亚组因素的影响，此次会上公布的DB03研究的亚组探索性分析结果更是印证了临床的猜测。在这项探索性分析中，观察到既往接受过曲妥珠单抗+化疗的HER2阳性晚期乳腺癌的各个亚组中，T-DXd相比T-DM1存在一致的中位无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）的显著获益。这与总人群分析结果一致，包括HR状态、是否帕妥珠单抗经治、不同的治疗线数、内脏转移状态或初诊状态是新发还是复发转移性乳腺癌（mBC）。在安全性方面，3个探索性亚组分析中，T-DXd不良反应发生率的差异（即暴露量校正的发生率，EAIRs）基本类似。这些亚组分析数据进一步支持了T-DXd作为各临床亚组中HER2阳性转移性乳腺癌的二线标准治疗选择。

此外，乳腺癌领域的两个重磅研究DB04和TROPiCS-02也同样荣登2022 ESMO大会。众所周知，DB04研究奠定了T-DXd作为首个针对HER2低表达乳腺癌的标准治疗地位。而对于缺乏特异性靶点，治疗手段有限的三阴性乳腺癌（TNBC），新型靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）为TNBC带来曙光。在TROPiCS-02研究中，SG还显著延长HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的中位PFS和中位OS。由于HR+/HER2-乳腺癌中包含了相当比例的HR+/HER2低表达患者，这就提示DB04研究和TROPiCS-02研究中纳入的患者人群具有重叠。

从已经披露的数据可知，在DB04研究中，针对HR+/HER2低表达乳腺癌患者，T-DXd相比化疗，其中位PFS（10.1 VS 5.4）、中位OS（23.9 VS 17.5）、ORR（52.6% VS 16.3%）均有显著获益优势。在TROPiCS-02研究中，针对HR+/HER2-乳腺癌患者，SG相比化疗，其中位PFS（5.5 VS 4.0），中位OS（14.4 VS 11.2），ORR（21% VS 14%）也有相同趋势，但从疗效数据上看，SG为HR+/HER2-乳腺癌患者带来的获益可能略逊一筹。

除疗效获益的亮眼数据外，在改善患者生活质量方面，T-DXd和SG的表现也令人欣慰。2022年ESMO公布了DB04和TROPiCS-02两项研究的患者报告结局（PRO）。其中，DB04研究PRO数据显示，相比TPC治疗，所有预先设定的欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量核心30量表（QLQ-C30）、EORTC 生活质量乳腺癌量表（QLQ-BR23）以及欧洲五维五水平健康量表（EQ-5D-5L），除了恶心、呕吐外，T-DXd的至明确恶化时间（TDD）均更长，包括总体健康状况、疼痛症状、身体功能、情绪功能、社会功能、上肢症状、胸部症状和视觉模拟评分量表（VAS）。T-DXd治疗期间，患者维持了总体健康状况（GHS）和生活质量（QoL）水平，相比TPC组更有优势，这一研究结果与DB04研究的主要疗效和安全性结果一致。

而在TROPiCS-02研究的PRO数据中，与TPC相比，SG在大多数评估中均有改善的趋势，如SG显示出整体的健康相关生活质量（HRQoL）获益，在身体功能和呼吸困难方面有所改善等。具有临床意义的生活质量恶化患者比例的评估结果显示，随着时间的推移，TPC组比SG组比例更高。

徐玲教授对此表示，本次ESMO大会上PRO结果的公布，又进一步验证了T-DXd和SG的获益风险比。结合两项研究入组患者的基线特征，这提示临床上针对内分泌治疗或者CDK4/6抑制剂耐药患者，后续ADC药物的选择可能是未来临床专家关注的热点话题。

机遇与挑战并存，ADC药物的未来探索

ADC药物展现的广阔前景和疾病治疗潜力，使其成为未来乳腺领域突破创新，获得更广泛发展的重要支柱。同时，ADC和肿瘤间相互作用的机制仍需深入思考与探索，以期精准诊断、克服耐药等，进一步释放ADC的治疗效力。

革新乳腺癌分型标准——病理学的机遇和挑战

在新型ADC药物为乳腺癌患者带来大量利好消息的同时，也为病理学迎来诸多的机遇和挑战。复旦大学附属华山医院唐峰教授指出，既往乳腺癌HER2阳性表型定义为免疫组化（IHC）3+或IHC 2+但FISH扩增阳性。而T-DXd不仅对于HER2 3+患者有效，对于HER2低表达，即HER2 IHC 1+及IHC 2+且FISH扩增阴性的患者也有很好的疗效。这需要病理学专家能够准确的区分出HER2 IHC 1+和IHC 2+且FISH阴性的情况，从而为临床医师提供更多的诊疗建议。此外，T-DXd确立了HER2低表达的概念，革新了乳腺癌分子分型的标准，这促使临床上抗HER2治疗变得更加个体化、精准化。

同时唐峰教授也强调，2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南^[2]指出，判读HER2结果时，要保证规范检测标本。处理标本时，要保证标本的固定充分和取材的充足且有代表性。其次，临床及病理医生还应重视HER2 IHC 0和IHC 1+的准确区分，未来增加HER2低表达亚组将是大势所趋；再者，鉴于HER2极低表达患者也能从新型ADC药物治疗中获益，如DAISY研究^[3]中，T-DXd针对HER2 0的人群同样有效，因而有必要进一步明确HER2低表达的下限值，避免患者失去潜在靶向治疗的机会。

鉴于HER2低表达存在较强的时空异质性，中山大学肿瘤防治中心何洁华教授与唐峰教授均表示，异质性是影响HER2表达精准判读的重要因素，为精准评估HER2低表达，可以尝试多蜡块HER2检测；对于异质性特别明显的病例推荐在免疫组化结果中报告HER2染色强度，浸润肿瘤细胞阳性百分比、细胞膜完整或不完整；而对于新辅助治疗后或者复发转移的患者强调再次进行HER2检测，尤其是之前HER2 IHC 0的患者；人工智能可辅助HER2 IHC判读。

对于TROP-2以及其他潜在ADC研发的靶点，何洁华教授表示，尽管目前尚缺乏标准化检测以及统一的判读标准，需要大型的临床试验数据填补这项可以为更多患者带来福音的空白，这也意味着对研发人员来说，未来依旧充满挑战；对病理医师来说，也要不断加强与临床的联系，在实践中总结适用于临床应用的判读方法，为患者提供更精准的病理诊断。

ADC或攻克乳腺癌活动性脑转移，获得突破性进展

HER2阳性乳腺癌脑转移一直是临床治疗难题，目前治疗手段较为局限。DB01和DB03两个研究探索对稳定性脑转移患者进行积极探索，并相互印证了T-DXd针对稳定性脑转移患者的重要治疗价值，研究数据尤为令人振奋。而对于活动性脑转移中的研究，II期小样本研究也进行了相关探索。邵彬教授介绍道，2022 ESMO大会上TUXEDO-1研究^[4]显示，HER2阳性乳腺癌脑转移患者接受T-DXd治疗期间，能维持良好的生活质量和神经认知功能，具体表现为接受T-DXd治疗的患者在体能（0.52，P=0.36）、认知功能（-0.79，P=0.43）、情绪（-0.24，P=0.84）、社会功能（0.59，P=0.65）方面相对于基线均保持不变。这对于临床上针对乳腺癌脑转移的治疗具有重要意义。

本次ESMO大会还公布了T-DXd的另一项脑转移研究进展，DAISY研究脑转移分析数据表明，T-DXd对于脑转移患者经确证的BOR为62.5%，CBR为70.8%，中位PFS为8.5个月，并且无论是HER2阳性还是HER2低表达以及没有表达的脑转移患者都表现出很好的治疗获益。为此，邵彬教授指出，T-DXd不管是针对稳定性脑转移还是活动性脑转移患者都能发挥令人鼓舞的临床疗效，并且获益人群从HER2阳性乳腺癌，逐渐覆盖到HER2低表达乳腺癌脑转移患者，在乳腺癌脑转移治疗领域显示出巨大潜力。

ADC耐药机制的探索与成因分析

尽管T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌、HER2低表达乳腺癌及脑转移患者中已经显示出突破性的疗效，如DB03研究中T-DXd治疗高达80%的ORR令人惊艳，但依然可见近20%的患者未达客观缓解；DB04研究中T-DXd治疗的ORR已经超过50%，但仍有近半数者未达客观缓解，因此深入理解T-DXd的作用和耐药机制变得十分重要。

2022 ESMO大会上DAISY研究的后续分析虽然暂时仍未未发现T-DXd原发性耐药与频发性驱动基因变异相关，但仍对T-DXd的耐药有一定的揭示作用。研究发现T-DXd的原发性耐药可能与ERBB2基因的半合子缺失有一定关系，而SLX4突变可能是T-DXd的载药产生获得性耐药的原因之一。所以，目前本次ESMO报道的内容仅给出些许T-DXd耐药的分子机制的线索和启示，不足以完全证实这些相关性，目前也不足以指导临床治疗，还需要更多的深入研究找到确凿的证据。期待随着T-DXd上市以及更多的疗效数据的发布，可进一步回答ADC类药物的耐药机制等问题，同时指导相关临床研究的方向，最终为临床诊治的决策提供依据。

ADC不良反应管理有据可依，日趋完善

近年来，ADC药物在临床上的应用愈发广泛，尤其是新一代ADC药物T-DXd，其在一系列重磅临床研究中的展现出了惊喜疗效，同时也让临床对于其安全性有了较大的关注。事实上，对于治疗药物而言，不良反应不可避免，需要平衡疗效和安全性，而有效的管理对于患者持续的治疗获益极为重要，其中就包括抗肿瘤药物引起的间质性肺病（ILD）。中国医学科学院肿瘤医院马飞教授指出，抗肿瘤药物相关ILD的发在临床上较为常见，既往对其关注度并不高，但随着临床诊疗理念的转变，即从以疾病为中心向为以患者为中心转化，ILD的问题越来越受到重视。复旦大学附属中山医院顾宇彤教授也表示，临床上对抗肿瘤相关药物ILD的误诊和漏诊经常发生，如果处理不当，就可能导致治疗暂停或者中断，严重者甚至危及患者的生命。此外，ILD病情较为复杂，且缺乏特异性的临床表现，往往需要多学科协作（MDT）。

对于ILD的处理，马飞教授和顾宇彤教授均表示，任何级别的ILD/非感染性肺炎一旦发现，都必须中断抗肿瘤的药物的治疗。其中，1级不良反应的患者需暂停给药，待患者恢复至原状态即可原剂量给药；2级不良反应的患者可能要永久停药，予以激素治疗直至临床症状的缓解或者影像学的完全缓解。如短时间内不能完全缓解，则需加强激素治疗，甚至静脉给药或免疫治疗；3级不良反应的患者则需永久停药，且需大剂量激素冲击治疗。若患者症状不能缓解，需考虑其他治疗手段，必要时候可求助肺病专家，接受相应的更专业、更科学的管理。

值得强调的是，《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识》^[5]详述了抗肿瘤药物相关ILD的流行病学、发病机制、临床表现、诊断标准、治疗原则以及多学科协作（MDT）开展的方式与方法等。专家组希望依托共识，促使ILD管理可理可依，助力临床建立预防意识，安全有效的处理好此类疾病，在有效延长患者生存的同时，更能进一步提升生活质量和避免非癌症相关的死亡风险。

小结

T-DXd及过往ADC药物令人惊艳的临床数据，使得ADC药物的临床前景令人充满无限期待。随着ADC药物在乳腺癌领域的深耕与探索，HER2治疗边界不断拓宽，治疗疗效不断突破，ILD管理日趋完善。未来，期待更多的ADC药物用于乳腺癌治疗，让ADC药物的作用靶点更加多元，耐药后的排兵布阵更加精准，以期进一步延长乳腺癌患者的生存，再破时局！

参考文献：

[1] Perez J, Garrigós L, Gion M, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive metastatic breast cancer and beyond. Expert Opin Biol Ther. 2021 Jul;21(7):811-824.

[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）：乳腺癌诊疗指南2021

[3] Diéras V, Deluche E, Lusque A,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY) . 2021 SABCS. PD8-02.

[4] Starzer AM, et al. Quality of life and neurocognitive function in patients with active brain metastases of HER2-positive breast cancer treated with trastuzumab-deruxtecan:Secondary endpoint analysis of prospective single-arm phase II TUXEDO-1 trail. 2022 ESMO. 218MO.

[5] 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识. 中华肿瘤杂志,2022,44(7):693-701.

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