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2022年9月9日-13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在法国巴黎盛大召开，肿瘤领域公布了一系列最新研究。结直肠癌（CRC）作为发病率和死亡率位居前列的消化道肿瘤，一直备受关注。在本次ESMO大会上亦有多项新研究亮相！其中，由中国学者发起的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫治疗研究可谓头角崭露。为了及时传递前沿进展，探讨新策略与新风向，值此契机，“医学界”特邀CRC诊疗领域大咖共同探讨与深度解析晚期CRC诊疗新进展！

在本次ESMO大会上，由辽宁省肿瘤医院张敬东教授团队开展的TKI联合PD-1抑制剂治疗TKI应答的微卫星稳定性或错配修复正常( MSS/pMMR )转移性结直肠腺癌的TRAP研究的初步结果，为TKI联合免疫治疗带来新的思路。本期特邀该研究主要研究者张敬东教授及其团队成员董茜教授，携手北京大学肿瘤医院李健教授，解读研究，思维碰撞，解锁新思路！

01

MSS型结直肠癌免疫疗效有限，

抗血管联合免疫策略备受期待

张敬东教授：免疫单药治疗现已成为微卫星高度不稳定性（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准治疗。但遗憾的是MSI-H人群在mCRC患者中占比仅为5%左右，对于绝大多数为MSS型mCRC人群而言，尤为期待其能够从免疫治疗中获益。由于MSS型mCRC整体免疫微环境相对较差，单独应用免疫治疗的总体有效率也相对较低，为此临床也非常期待抗血管生成等药物能够与免疫治疗进行联合以期获得更好的获益。在REGONIVO研究中，虽然免疫联合抗血管生成药物的客观有效率（ORR）超过30%^[1]，但后续大多数研究并未能重复出如此好的结果。这或许与抗血管生成与免疫联合的优势人群未能明确相关。

02

肠癌三线治疗中流砥柱，

呋喹替尼携手FRESCO-2研究实力确证

董茜教授：呋喹替尼是我国自主研发的抗VEGFR-1、2、3的小分子TKI，其无论是临床前研究，亦或是临床研究均有扎实的循证医学证据。就指南推荐级别而言，呋喹替尼是目前mCRC三线治疗的标准药物。其上市注册研究——FRESCO研究已广为人知。在FRESCO研究^[2]中，对于mCRC的三线治疗，呋喹替尼在无进展生存（PFS）和总生存时间（OS）上均能带来明显获益；而在真实世界中该临床研究数据也得到了进一步的验证。

在2022 ESMO年会公布的FRESCO-2研究^[3]，基于西方人群进一步验证了呋喹替尼在mCRC患者中疗效与安全性。其公布的研究数据与FRESCO研究相似，无论是PFS，还是OS均有明确获益。换言之，无论是东方人群，还是西方人群，无论是随机对照临床研究，还是真实世界研究数据，呋喹替尼是mCRC三线标准治疗之一。

03

新视角筛选免疫优势人群，

TRAP研究初步成果喜人

董茜教授：TRAP研究的设计来源于临床实践。彼时我们在CRC后线治疗中发现，在应用TKI有效的基础上联合免疫治疗可以获得非常长的缓解期，部分病例的PFS甚至可以达到1年以上。鉴于此，张敬东教授在结合基础研究、循证医学相关证据的基础上进行了此项研究的设计。

首先，病灶缩小是治疗有效的表现。其次，对于疾病稳定（SD）的患者，肿瘤内部可能亦在发生变化。例如，肺转移患者在经过抗血管生成治疗后，病灶出现空洞样改变；肝转移患者出现病灶密度的降低等，其均体现了抗血管生成治疗的疗效，我们亦将其归纳为有效的影像学表现。而抗血管生成药物除外发挥本身的抗肿瘤作用，还有免疫调节作用，这也为免疫治疗奠定了免疫活化的微环境基础。基于上述因素的考量，张敬东教授在有效影像学表现的基础上，将免疫获益优势人群筛选出来，序贯联合免疫治疗，以期发挥更好的疗效。而在后续研究的开展中我们也在筛选出的优势人群中看到了明显的疗效。相比与分子生物学的探索，我们认为有效影像学的表现可能更符合临床实践需求，临床应用也更为便利，这便是有关TRAP研究的设计考量。

李健教授：诚如董茜教授所言，TRAP研究对于有效人群的选择标准并不完全拘泥于传统的RECIST评价标准，而是结合了其他一些视角与指标来评估治疗的有效性，设计非常新颖。在常规思维中，对于优势人群或有效人群的筛选，我们常会挑选一些免疫微环境较好，甚至是应用免疫生物标志物进行筛选，但在张敬东教授团队的研究中，思路则完全不同，而是根据TKI疗效来选择治疗人群。

张敬东教授：在设计之初，我们也曾从免疫治疗的整体起效过程进行考量。首先，TKI治疗有效人群与常规化疗并不太一样，无论是肺转移还是肝转移患者都看到了影像学的明显变化，如肺转移病灶的空洞、肝转移灶密度的明显降低等，提示肿瘤可能坏死。而肿瘤坏死后，对于肿瘤抗原的释放是非常明显的，而这增加了冷肿瘤的免疫原性。其二，TKI一旦有效，对于肿瘤负荷可起到明显的缩小作用。其三，对于TKI起效的人群，就抗血管生成本身而言，血管正常化，可解除免疫抑制状态；此时与免疫进行联合，可能将TKI成效进步一延长与放大。并且为了能够更好地体现免疫治疗获益的长拖尾效应，在设计研究终点上，我们选择了9个月PFS率，而非客观缓解率。

董茜教授：在2022 ESMO大会投稿截止时间前，即截至2022年4月，研究共筛选出35例患者^[4]，33例可评估。其中15例为研究第一组，即影像学明显应答组，后期序贯PD-1单抗，也即9个月PFS率研究的人群。截至2022年8月，该组客观缓解率为20%，均为部分缓解（PR），9个月PFS率为55%。而在末次随访时，该组9个月PFS率已经达到73%，中位PFS为13.2个月。进一步验证了优势人群序贯PD-1单抗可实现持久缓解状态的设想。在不良反应方面，3~4级不良反应主要为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、免疫相关甲状腺功能减退等，其在有效处理后，均能得到明显缓解，即该方案的安全性与耐受性良好。

李健教授：该研究数据确实令人惊艳。对于免疫治疗，我们不仅希望能够增加缓解率，更为关键的是希望能够发挥免疫治疗的最大优势，即一旦起效可带来较长的肿瘤控制时间。就张敬东教授团队的研究数据来看，患者不仅有效率提高了，并且在肿瘤控制时间上也很持久，显然免疫治疗在其中发挥了重要作用；且或可由此反推TKI联合免疫治疗的优势人群，该研究思路堪称新颖，其将对今后开展类似研究带来更好的启发。

04

抗血管生成联合免疫治疗机制独特，

协同增效获益显著

张敬东教授：TKI药物有其自身特点，贝伐珠单抗通常不单独应用，与之不同，TKI不仅能够单独应用，并且具有较好的疗效。在TRAP研究中，对于TKI有反应的人群，在序贯联合免疫治疗后，疗效能够得到进一步提升。而在TKI前期治疗没有反应的人群中，肿瘤免疫微环境其实并没有发生变化，因而后续有效的可能性也就相对较低。有关抗血管生成与免疫的协同机制已有诸多探索。在我认为，TKI从肿瘤负荷减少、血管正常化、免疫微环境中免疫抑制因子的减少等，都倾向于塑造对免疫治疗有效的环境。而在TKI治疗期间，患者的体能状态良好，不良反应也能得到很好的处理，因而对TKI有效的人群联合免疫治疗后在既往基础上疗效能够得到进一步提升，而且因为患者对TKI已经有很好的耐受性，在此基础上联合免疫的安全性也有保障。

05

抗血管生成贯穿全程，

免疫联合治疗可进一步提升疗效

张敬东教授：随着治疗药物的增多，有关三线治疗或后线治疗的排兵布阵确实是临床医生需要考虑的重要问题。就当前的CRC治疗指南^[5]而言，一线治疗中，RAS或BRAF野生型、左半结肠者主要以抗EGFR为主；RAS或BRAF突变型，或右半结肠者主要以抗血管生成为主。二线治疗仍可继续沿用抗血管生成治疗。而在三线治疗中，TKI的应用虽然仍处于抗血管生成通路上，但其药物作用机制与贝伐珠单抗类抗EGFR药物有所不同，因而能够为患者带来不一样的疗效。在TRAP研究中，治疗方案符合指南推荐，而是对于TKI有反应的人群尝试联合应用免疫治疗，以期进一步提高其生存时间。而生活质量的提高对于后线治疗亦能带来帮助。有关TKI与免疫治疗不良反应叠加的情况非常少，该药物组合的整体安全性是可控的。未来或可进一步探索该组合的前置应用。

06

新药不断涌现选择日益丰富，

应全面考虑合理决策

张敬东教授：目前贝伐珠单抗在一线和二线的应用数据较多；阿柏西普也在国内进行相关的临床研究，但至今尚未上市；雷莫西尤单抗目前主要获批应用于肝癌和胃癌；呋喹替尼与瑞戈非尼均是已经获批用于mCRC的TKI。在后线患者的治疗中，还需考虑患者的生存质量，包括对不良反应的控制。有关两种TKI的头对头研究目前并未有更深入的结果呈现，因而只能参考历史数据，在临床实际应用中基于人群的不同进行合理选择。

07

立足中国走向世界，中国创新药未来可期

张敬东教授：近年来，我国新药研发发展迅猛，国内药企的原研与创新能力实力强劲，并涌现出了一批具有代表性的优秀民族药企。而如沈琳教授、徐瑞华教授、李进教授、秦叔逵教授等领军人物也积极引领着我国的新药研究，不论是在试验方案的设计方面，还是在整体组织的严密度、研究进程的推进速度以及试验质量方面均表现出色，引领着我国食管癌、胃癌、肝癌等药物研究走向世界前沿。

既往很多进口药物一用便是十多年，如今新药研发极为迅速，通常两三年或三四年便有新的药物出现。而以呋喹替尼为代表自主创新药物，不仅立足中国将FRESCO研究做得极为出色，并且走向全球，通过FRESCO-2研究进一步验证其在全球人群中的有效性与安全性，充分展现出我国创新药物的强劲实力。对于抗肿瘤新药的自主研发，我们相信未来会有更多药物立足国内，走向世界，并得到世界的认可。

董茜教授：当前在抗肿瘤新药的研发上，我国的双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等新药、新技术均走在世界前沿，为此我们倍感自豪。而有关分子生物技术的进步，不光有国内学者的努力，包括国际上先进生物学技术的进步，也为我国新药研发奠定了研究基础。在全球共享理念下，参照国外研究成果，我国新药研发也有了更多的创新与进一步的提升。在分子生物学研发基础上的新技术创新与靶点组合，能够带来更多新药和更好的治疗效果。

08

总结

李健教授：此次访谈中张敬东教授与董茜教授结合其最新研究成果，毫无保留地将其研究思路进行了分享，这为我们今后开展新的临床研究，特别是在免疫获益人群的筛选上起到了积极的指导作用。此外，两位教授探讨了抗血管生成药物，特别是TKI药物与免疫联合治疗在MSS型mCRC治疗中的应用前景；并借助TKI药物相关研究结果，就如何为mCRC患者带来更好的治疗进行了深入分析。同时对相关作用机制进行了更好的剖析与展示。相信未来有关CRC免疫治疗困境必将实现破局，为患者带来更好的治疗机会。

参考文献：

[1]Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric or colorectal cancer: an open-label, dose-escalation, and dose-expansion phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603)[J]. J Clin Oncol,2020,38(18):2053-2061.[2]Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of fruquintinib vs placebo on overall survival in patients with previously treated metastatic colorectal cancer: the FRESCO randomized clinical trial[J]. JAMA, 2018 ,319(24):2486-2496.[3]Dasari NA,Lonardi S, Garcia-Carbonero R,et al.FRESCO-2: a global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the effificacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. 2022 ESMO LBA25 .[4]J. Zhang, Q. Dong, Y. WANG, et al. Tyrosine kinase inhibitor (TKI) plus PD-1 blockade in TKIresponsive MSS/pMMR metastatic colorectal adenocarcinoma (mCRC): Preliminary results of TRAP study.2022ESMO;428P.[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2022版)[M].北京:人民卫生出版社,2022.

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