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梳理免疫治疗毒性管理难点，关注毒性机制和临床研究

2011年至2018年间，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）注册临床试验的广泛开展，获批药物数量的快速增长，真实世界中ICIs的使用率和有效率不断提高，适用范围也不断扩大，临床医生除了需要考虑ICIs的适应证，做到规范用药，免疫治疗不良反应（irAE）管理也是一个重要的领域。

从2018年开始，美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、肿瘤免疫治疗学会（SITC）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）均发布了irAE管理的指南或建议。但在临床实践中，仍存在一些免疫相关毒性管理的难点。

2022年11月6日，在第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会免疫专场上，来自山东第一医科大学第一附属医院肿瘤中心的王俊教授就《免疫治疗毒性管理难点》这一话题做了学术报告，我们一起来学习吧！

irAE可预测、预防了！可能与这些因素有关

王俊教授介绍，从回顾性临床研究中研究者发现了一些可用于预测irAE的临床变量，如性别、自身免疫性疾病史、PD-1单抗种类，但这些临床变量预测效果并没有在前瞻性临床研究中得到证实。

预测irAE的血清标志物包括中性粒细胞与淋巴细胞的比值，预测irAE的免疫反应因子包括TCR多样性，CD8+T细胞数量等，新发现的irAE预测分子包括LCP1和ADPGK等。此外，肠道微生物也可用于irAE的预测，研究显示，接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者中，乳酸杆菌和拉乌尔菌富集与无严重irAE存在正相关性。

对于irAE的预防，CSCO指南提出了特殊人群筛查的策略。其中，要特别警惕胸腺瘤患者。临床试验显示，使用免疫治疗的胸腺瘤患者，3级以上irAE发生率为71%。今年CSCO《免疫检查点抑制剂特殊人群应用专家共识》也就特殊人群应用免疫检查点抑制剂提出了相关建议。

如何鉴别irAE？

irAE的诊断是排他性诊断，需要与类似疾病做鉴别诊断。

肺部免疫相关毒性反应需与肺部感染、放射性肺炎鉴别。与肺部感染鉴别时，可做肺泡灌洗，对肺泡灌洗液做NGS检测，来寻找感染病原体，排除肺部感染。

与放射性肺炎鉴别时，可结合特征影像学表现，放射性肺炎表现为放射区域的较锐利的炎性改变，而免疫性肺炎常常累及两侧肺野和多个肺叶。

免疫相关性肝损伤的诊断主要以排除性诊断为主，需要排除：

活动性病毒性肝炎；

其他疾病导致的肝脏损伤（如脂肪肝、酒精肝等）；

合并用药引起的免疫性肝炎；

自身免疫性肝炎；

肝脏原发肿瘤或肝转移肿瘤进展；

各种原因引起的胆道梗阻等。

其中，胆汁淤积型/混合型肝毒性患者诊断难度大，可以采用活体组织检查的方式来明确诊断。

重症及难治性irAE管理，解答你的疑惑点！

01 重症皮肤毒性

危重型皮疹定义为大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS），多为3-4级的毒性反应，并可同时出现。

对于这样的患者，可以采用大剂量激素治疗，达普松和烟酰胺可以作为激素替代药物。

急性期严重银屑病，可以考虑英夫利昔单抗、IL-1阻断剂、IL-17、IL-23和IL-12单抗，合并关节痛时考虑使用激素。

皮肤血管炎推荐使用CD20单抗。

02 血液毒性

血液毒性主要表现为再生障碍性贫血和免疫性血小板减少症，对于这部分病人，应加强糖皮质激素、血小板生成素受体激动剂、免疫球蛋白的应用。此外，应注意严重血液学毒性问题和延迟性血液学毒性问题。

糖皮质激素、其他免疫抑制剂怎么用？

王俊教授提出，应对irAE时，选择糖皮质激素的使用时机、剂量、持续时间、合并用药是难点。

研究表明，在irAE出现的5天之内，使用激素会有更好的效果，但是激素使用可能弱化免疫治疗疗效，增加病人出现获得性感染或者其他并发症的风险。所以，仍然建议尽量晚用、少用、延迟使用激素。

对于激素抵抗的患者，可以联合使用细胞因子单抗、丙种球蛋白、血浆置换、免疫抑制剂如麦考酚酯等进行治疗。

不同部位，irAE机制不同

王俊教授提出，不同脏器发生irAE的机制不同，即使是同一个体，不同受累器官的组织病理学表型也可能有差异。

中枢神经系统irAE可分为淋巴细胞浸润、抗体介导型（如anti-Hu相关性脑炎）和无菌性炎症。

皮肤相关不良反应中，斑状丘疹淋巴浸润丰富，苔藓样/牛皮藓表现出混合浸润的特点，而大疱性反应是由抗体介导的。

免疫相关肾炎或肌肉骨骼系统不良事件可能由淋巴细胞驱动、补体介导、抗体介导或无菌性炎症引起。

因此，需要对irAE作用机制做更加深入的研究，并对毒性干预措施做探索性研究。

总

结

1.irAE预测和预防需要综合临床因素，结合指南和共识来进行；

2.irAE鉴别需要密切随访，进行排他性诊断，必要时活检；

3.重症和难治irAE治疗需要多学科综合快速反应和处理；

4.免疫抑制剂的应用需要使用不同机制的药物联合、早期应用；

5.irAE的临床研究可以进行大数据研究、毒性预测研究、毒性机制研究、前瞻性干预性研究。

专家简介

王俊 教授

主任医师，博士，硕士研究生导师

山东第一医科大学第一附属医院肿瘤内科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员兼秘书长

CSCO患者教育专家委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问学者

国家自然科学基金通讯评审专家

CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》

《免疫检查点抑制剂临床应用指南》执笔人

《肿瘤免疫治疗相关不良反应患者教育手册》副主编

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：朱子晴

责任编辑：Sweet