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CSCO和黄医药卫星会盛大召开，呋喹替尼有望改写消化道肿瘤治疗格局

2018年，凭借FRESCO研究的突破性成功，中国原研抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呋喹替尼快速获批用于中国晚期结直肠癌（CRC）患者三线治疗，4年间，呋喹替尼已经为超过6万名中国晚期结直肠癌（mCRC）患者带来了生存获益和生活质量的显著改善。伴随着今年9月FRESCO-2国际多中心Ⅲ期临床研究在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布阳性数据，呋喹替尼将为全球晚期肠癌患者带来更长的生存获益。值此2022中国临床肿瘤学术（CSCO）年会召开之际，2022 CSCO和黄医药卫星会盛大召开，消化道肿瘤领域大咖共聚云端，共探消化道肿瘤最新前沿进展。

本次大会特别邀请同济大学附属东方医院李进教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授共同担任大会主席。李进教授在开场致辞中表示，在过去的几年中抗血管靶向药物取得了重大进展，从FRESCO研究到FRESCO-2研究，近年来由我国专家牵头开展的大型全球性临床研究正逐步改变全球mCRC诊疗格局。沈琳教授表示，如今的mCRC领域尽管多线治疗药物选择丰富，但仍未能充分满足患者需求。今年ESMO年会上公布的FRESCO-2研究阳性结果是我国药企立足中国，走向全球的又一力证。今天的会议也将会聚焦于抗血管生成药物在mCRC领域的应用与前沿进展，交流肠癌诊疗经验，共谋学科未来发展。

图1 大会主席致辞

01

从FRESCO到FRESCO-2

立足中国，走向全球

来自中山大学附属肿瘤医院的王峰教授带来题为“抗血管生成治疗助力mCRC全程管理策略优化”的精彩分享。王峰教授表示，肿瘤的异常血管生成在mCRC的发生发展中起到了重要作用，VEGF-VEGFR通路也在CRC血管生成中扮演着重要角色。在一线、二线治疗领域大分子抗血管生成药物联合化疗相关研究及临床运用已经相当成熟，能够为患者带来显著的中位总生存（mOS）与中位无进展生存（mPFS）获益。

图2 王峰教授分享FRESCO研究数据

在三线治疗领域，由李进教授和秦叔逵教授牵头开展的FRESCO研究获得成功，无疑是为我国晚期CRC患者带来了福音。在FRESCO研究中，呋喹替尼组患者的mOS为9.30个月，较安慰剂组显著延长2.73个月（P＜0.001），降低死亡风险35%（风险比HR=0.65）。呋喹替尼同样显著延长了患者PFS（3.71个月 vs 1.84个月，P＜0.001），降低疾病进展风险74%（HR=0.26）。同时，其客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）也显著高于安慰剂组^[1]。

临床实践中，对于既往已经接受过抗血管靶向治疗的mCRC患者，能否在三线及后线治疗中继续从呋喹替尼中获益是临床医生关注的焦点。在FRESCO研究的亚组分析数据中不难看出，对于既往接受过靶向治疗的mCRC患者三线使用呋喹替尼治疗的中位OS为7.69个月，可以显著延长患者总生存期，降低死亡风险达37%。

今年在ESMO年会上公布的FRESCO-2研究更是呋喹替尼源头创新﹑全球绽放的重要研究。作为FRESCO研究的“国际版”，呋喹替尼在入组患者筛选更为严格（既往接受过奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶化疗失败，接受抗VEGF抗体或抗EGFR抗体治疗失败，以及TAS-102和/或瑞戈非尼治疗后亦获得进展）的背景下，仍在mOS、mPFS、ORR、DCR等方面为患者带来了与FRESCO研究数据十分接近的获益，体现了呋喹替尼对于全球不同地域、不同人种CRC患者的一致性疗效，进一步证实了该药用于晚期CRC的生存获益和客观疗效^[2]。

最后，王峰教授还在抗血管生成药物耐药性及应对探索方面进行了精彩的分享。在前线贝伐珠单抗发生耐药后，其诱导形成代偿性不依赖于VEGF的血管生成通路；而小分子TKI多靶点一直接基于其直接作用于肿瘤细胞内，并且联合免疫可以更好改善肿瘤乏氧状况，调节肿瘤免疫微环境等作用机制，可以更好地延续抗血管全程管理的理念和疗效。同时，对于多数免疫治疗不敏感MSS型mCRC患者，小分子TKI联合免疫能够较为明显地改善和强化免疫治疗在mCRC患者中的疗效，“抗血管+免疫”的“黄金搭档”或将成为未来研究的重要方向。

02

源头创新，全球绽放

从FRESCO-2研究看晚期肠癌三线治疗优选

北京大学肿瘤医院的王晰程教授带来了题为“源头创新，全球绽放——从FRESCO-2研究看晚期肠癌三线治疗优选”的精彩演讲。王晰程教授表示，对于在2018年公布阳性数据的FRESCO研究，其疗效数据与重要价值早已不必多言。也正是基于在上述研究中展现出的优秀疗效与安全性，呋喹替尼在我国率先获批用于mCRC的三线治疗。而在2020年全球启动的FRESCO-2研究中，针对多线治疗失败，肿瘤负荷较大且前期接受抗血管药物治疗的患者能否从呋喹替尼治疗中进一步获益也给出了答案。

研究终点：

研究主要终点总生存期（OS）：在中位随访11.3个月时，呋喹替尼组患者中位OS达到7.4个月，相较安慰剂延长患者OS达2.6个月， 减少患者死亡风险达34%（HR=0.662，95%CI：0.549~0.800；P<0.001）。

研究次要终点无进展生存期（PFS）：呋喹替尼组患者中位PFS达到3.7个月，较安慰剂翻倍延长患者PFS，降低患者疾病进展风险68%（HR=0.321，95%CI：0.267~0.386；P<0.001）。

疾病控制率（DCR）：呋喹替尼治疗组患者DCR为55.5% ，显著高于对照组的16.1%。

OS与PFS获益亚组分析：几乎所有亚组患者均能够从呋喹替尼治疗中显著获益。

图3 王晰程教授分享FRESCO-2研究数据

安全性方面，FRESCO-2研究数据与FRESCO研究相仿，≥3级不良事件发生率呋喹替尼组与安慰剂组分别为62.7%和50.4%。王晰程教授表示，两组间患者不良反应发生率相近，可见上述严重不良反应大多由于肿瘤疾病本身而非治疗药物导致。在FRESCO肝转移亚组，呋喹替尼显著延长了肝转移mCRC患者的OS及PFS（OS达8.61个月，PFS达3.71个月）。FRESCO-Hybrid真实世界研究结果显示，呋喹替尼组患者的PFS显著长于其他TKI组：为3.71个月对比2.49个月，HR为0.67，P值有统计学意义。亚组分析中，呋喹替尼组mPFS的延长与总人群结果基本一致，与其他TKI药物组相比，呋喹替尼组的mPFS有显著延长。上述研究数据，无不体现了呋喹替尼的抗肿瘤活性^[3]。再次验证了呋喹替尼在晚期肠癌三线标准治疗的优选地位。

03

讨论：突破耐药持续获益、

呋喹替尼探索方向与“出海”前景展望

来自四川省人民医院的刘浩教授、厦门大学附属第一医院叶峰教授、江苏省肿瘤医院朱梁军教授围绕“在mCRC持续抗血管生成药物治疗中如何突破耐药实现生存获益、呋喹替尼未来探索方向及‘出海’前景展望”等问题进行精彩的讨论。三位教授均结合呋喹替尼的循证证据和自身临床实践，对呋喹替尼作为晚期肠癌患者三线治疗标准方案做出了高度评价：呋喹替尼自2018年上市以来，在临床使用过程中我们观察到患者的生存及生活质量改善均与FRESCO研究中数据相仿，给患者带来了实实在在的生存获益。由于抗血管生成机制在抗肿瘤治疗中的重要作用，呋喹替尼也在探索治疗适应症前移的可能，期待更多临床研究数据能够造福更多消化道肿瘤患者，也期待FRESCO-2研究助力呋喹替尼“出海”成功，走向世界。

图4 刘浩教授讨论环节发言

图5 叶峰教授讨论环节发言

图6 朱梁军教授讨论环节发言

总结

大会最后，会议主席李进教授、沈琳教授就大会内容进行总结。两位教授表示，此次会议我们看到了抗血管生成药物在mCRC全程管理中的重要地位，未来期待呋喹替尼联合免疫等多种疗法在多种实体瘤领域相关探索能够取得成功，也十分希望和黄医药作为“立足中国，走向全球”的研发型本土企业，能够打造出更多更好的国产原研抗肿瘤药物，走向全球并惠及更多患者。

参考文献：

[1] Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jun 26;319(24):2486-2496. 

[2] Dasari NA, et al. FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. ESMO Congress 2022, LBA25.

[3] Jin Y, et al.A multi-center effectiveness comparison study of fruquintinib with constructed external control cohort of other TKIs using real-world data in 3+ line treatment of metastatic colorectal cancer. 2021 CSCO.

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