#乳腺癌已成全球最常见癌症#

乳腺癌已成为全球第一大癌症，占所有新增癌症患者的11.7%【1】。其中，三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）恶性程度最高，极具侵袭性和异质性，约占所有乳腺癌的10%~15%【2】。由于三阴性乳腺癌缺乏有效的治疗靶点，其主要治疗手段为手术切除和放化疗【2】。然而，化疗耐药已经成为三阴性乳腺癌治疗的瓶颈。乳腺癌干细胞是一类具有高度自我更新能力的特殊癌细胞，在三阴性乳腺癌的发生、侵袭、远端转移以及化疗耐受性中起重要的作用【3-5】。因此，解析调控乳腺癌干细胞干性的分子机制及关键蛋白，是克服三阴性乳腺癌化疗耐药的关键。

近日，四川大学生命科学学院肖智雄/牛孟孟团队在Oncogene杂志发表了题为 FBXL2 promotes E47 protein instability to inhibit breast cancer stemness and paclitaxel resistance 的研究论文。该研究原创性发现E3泛素连接酶FBXL2是调控乳腺癌干细胞干性的关键负调控蛋白，并提出靶向FBXL2是治疗耐药性三阴性乳腺癌的新思路。

E47 作为转录因子在调控 B 淋巴细胞发育、T淋巴细胞增殖和肿瘤转移等生理病理过程中起着关键作用。肖智雄/牛孟孟团队近期工作发现E47转录上调ΔNp63α促进肺鳞癌细胞生长但抑制肺腺癌细胞生长的不同功能【6】。FBXL2作为E3泛素连接酶在肿瘤细胞增殖、凋亡和炎症等过程中具有重要调控作用。该团队近期工作揭示了FBXL2是EGFR蛋白的关键E3泛素连接酶，是调控EGFR耐药突变蛋白稳定性的关键因子。进一步研究表明靶向FBXL2显著降低EGFR耐药突变蛋白在细胞膜上的表达丰度并有效抑制耐药性非小细胞肺癌对EGFR-TKIs的耐药性【7】。

在本研究中，该团队首次发现并阐明了FBXL2在调控乳腺癌干细胞干性及其在乳腺癌耐药中的作用。研究发现FBXL2是E47蛋白的关键E3泛素连接酶。FBXL2通过促进E47蛋白的降解，进而抑制Sox2、Oct4等干性标志物蛋白的表达，从而抑制乳腺癌干细胞干性。

该团队利用免疫缺陷型小鼠模型建立了三阴性乳腺癌SUM159的紫杉醇耐药细胞株（TD159PacR）。在该耐药细胞株中FBXL2蛋白表达显著降低，提示靶向FBXL2蛋白稳定性可能有助于克服三阴性乳腺癌紫杉醇耐药。在体外细胞实验以及体内小鼠模型中，异源过表达FBXL2或利用该团队前期发现的FBXL2激活剂临床应用小分子药物Nebivolol【7】处理，均可显著抑制耐药性三阴性乳腺癌干细胞干性以及克服紫杉醇的耐药性。该研究在理论上拓展了对三阴性乳腺癌耐药机制的认知，并提出了靶向FBXL2治疗耐药性三阴性乳腺癌的新思路。

四川大学生命科学学院博士李逢添（现为中山大学附属肿瘤医院博后）和四川大学副研究员牛孟孟博士为该论文的第一作者，四川大学生命科学学院肖智雄教授和牛孟孟副研究员为共同通讯作者。四川大学生命科学学院易勇副研究员和中山大学附属肿瘤医院廖雯婷副教授参与了该项研究。

参考文献

1. Bartsch, R., ASCO 2020: highlights in breast cancer. Memo, 2021. 14(1): p. 58-61.

2. Won, K.A. and C. Spruck, Triplenegative breast cancer therapy: Current and future perspectives (Review). Int J Oncol, 2020. 57(6): p. 1245-1261.

3. Livasy, C.A., et al., Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol, 2006. 19(2): p. 264-71.

4. Fultang, N., M. Chakraborty, and B. Peethambaran, Regulation of cancer stem cells in triple negative breast cancer. Cancer Drug Resist, 2021. 4(2): p. 321-342.

5. Honeth, G., et al., The CD44+/CD24- phenotype is enriched in basal-like breast tumors. Breast Cancer Res, 2008. 10(3): p. R53.

6. Xu, J., et al., E47 upregulates DeltaNp63alpha to promote growth of squamous cell carcinoma. Cell Death Dis, 2021. 12(4): p. 381.

7. Niu, M., et al., FBXL2 counteracts Grp94 to destabilize EGFR and inhibit EGFR-driven NSCLC growth. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 5919.

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