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ALESIA研究结果重磅呈现！

曲妥珠单抗的问世是乳腺癌治疗史上的里程碑事件，尽管以之为代表的抗HER2治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但是大约10%的HER2阳性乳腺癌患者对曲妥珠单抗有原发性耐药^[1]，这类患者预后较差。而目前尚无临床研究专门探索针对曲妥珠单抗原发性耐药患者的治疗策略，针对这类患者群体存在较大未被满足的治疗需求。复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授牵头开展的一项探索吡咯替尼+卡培他滨在曲妥珠单抗耐药HER2阳性晚期乳腺癌患者中疗效和安全性的多中心、II期研究（PICTURE研究），本次以poster形式亮相于SABCS大会（P4-01-43）^[1]，充分验证了该方案在曲妥珠单抗原发性耐药患者中的治疗获益。医学界肿瘤频道特邀胡夕春教授就相关研究以及吡咯替尼晚期一线治疗的重要价值发表深刻看法。

01

未尽之需——

曲妥珠单抗原发性耐药抗HER2治疗尚缺乏证据

PICTURE研究旨在探索吡咯替尼+卡培他滨在曲妥珠单抗耐药HER2阳性晚期乳腺癌中的治疗获益。关于启动该研究的初衷，胡夕春教授表示，从既往临床研究的传统定义，曲妥珠单抗耐药包括3种：

①在曲妥珠单抗（新）辅助治疗期间或②完成曲妥珠单抗（新）辅助治疗后12个月内发生进展，或③在晚期背景下开始曲妥珠单抗治疗后6个月内进展。针对这类曲妥珠单抗原发性耐药患者，持续抑制HER2通路能否进一步带来生存获益，既往的临床试验并未回答。

“在国际上也缺乏足够循证医学证据的情况下，我们开展了这项全国多中心、II期研究，共入组了100例曲妥珠单抗原发性耐药患者，考虑到这类患者仅占到所有曲妥珠单抗经治人群的10%，其他还有90%的患者在（新）辅助治疗阶段使用曲妥珠单抗停药12个月以后疾病进展，即属于曲妥珠单抗治疗敏感的患者。所以整个临床试验入组周期相对较长，大概用时2年3个月（2019.6-2021.9），最终达到较大的样本量实属不易，”胡夕春教授强调。

此外，胡夕春教授还指出，由于越来越多证据表明曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者，后续再使用曲妥珠单抗治疗仍能持续获益。而正因为如此，到底哪类患者可以称之为曲妥珠单抗耐药人群，或者说曲妥珠单抗耐药到底该如何定义，也成为临床上有待解决的问题。正是基于这些考虑，PICTURE研究应运而生。

胡夕春教授特别介绍了PICTURE研究命名的寓意，其中“P”指代“Pyrotinib”，即吡咯替尼；“C”指代“Capecitabine”，即卡培他滨；“T”指代“trastuzumab resistant”，即曲妥珠单抗耐药。并且PICTURE本身就有照片、肖像、描绘等意思，可以引申为对曲妥珠单抗原发性耐药患者的全面表征、了解等。总体而言，PICTURE的各项含义十分契合开展这项研究的初衷。

02

突破时局——

PICTURE研究+PHILA研究为吡咯替尼全面覆盖晚期一线治疗获益人群提供循证基础

从本次SABCS大会公布的PICTURE研究结果来看，入组的100例患者按照上述曲妥珠单抗耐药定义分为3个亚组，观察到总体人群的中位 PFS 为11.8个月（95%CI，8.4-15.1）。第2个亚组患者（n = 49）的中位 PFS 最长，为17.8个月（95%CI，13.8-未达到），与第1个亚组（n = 21）的8.2个月 (95%CI，3.0-20.7；p = 0.001) 或第3个亚组（n = 30）的5.6个月（95%CI，4.1-6.9；p < 0.001）相比存在显著差异。客观缓解率（ORR）为70.0%（95%CI，60.0%-78.8%）。总生存期数据尚不成熟。总体安全性良好。

该研究表明，在符合曲妥珠单抗原发性耐药传统定义的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，吡咯替尼+卡培他滨具有明显的PFS和ORR获益。另外，从疗效数据上看，第2个亚组患者的PFS显著长于第1个和第3个亚组，基于这种显著差异的存在，提示有必要重新定义曲妥珠单抗原发性耐药。总的来说，该研究成果支持了吡咯替尼+卡培他滨有望成为曲妥珠单抗原发性耐药HER2阳性乳腺癌患者新的治疗选择，对此，胡夕春教授还强调，PICTURE研究是迄今为止在曲妥珠单抗原发性耐药患者中公布的最佳治疗方案。

从入组人群特点来看，PICTURE研究中吡咯替尼+卡培他滨可用于曲妥珠单抗原发性耐药患者的晚期一线治疗。胡夕春教授结合PHILA研究成果^[2]，进一步探讨了吡咯替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的价值。他指出PHILA研究入组患者全部为曲妥珠单抗治疗敏感人群，包括既往未接受过曲妥珠单抗治疗的患者，或者在（新）辅助治疗阶段接受曲妥珠单抗治疗结束12个月以后进展的患者。所以从这个角度上看，PICTURE研究和PHILA研究形成了很好的互补。

根据2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的PHILA研究结果显示，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PFS长达24.3个月，ORR达到82.8%，从疗效数据上看，可以说取得了目前晚期一线治疗的最佳获益（CLEOPATRA研究的中位PFS：18.7个月，ORR：80.2%）^[3]。并且该研究中吡咯替尼组纳入了15.5%的既往（新)辅助曲妥珠单抗治疗后进展患者，这部分患者的中位PFS分别为未达到和9.3个月。84.5%的既往未接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗的患者，中位PFS分别为21.9个月和10.4个月。总体研究成果令人称赞。

最后，胡夕春教授强调，基于PICTURE研究和PHILA研究的良好获益，以吡咯替尼为基础的晚期一线治疗方案实现了曲妥珠单抗治疗耐药和敏感人群的全覆盖，充分体现了吡咯替尼对于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的重要价值。

03

未来可期——

以吡咯替尼为基础的晚期一线治疗方案将成为标准选择

对于HER2阳性晚期乳腺癌而言，诸如单克隆抗体、TKI、ADC药物等抗HER2治疗方案日益丰富，由于面临的选择众多，如何对这些药物进行合理排兵布阵成为临床医生思考的重点。由于国内外药物可及性存在差异，胡夕春教授表示对此问题可能要区别对待，“从全球数据来看，对于（新）辅助治疗阶段使用过曲帕双靶或者T-DM1的患者，晚期阶段选择TKI是重要的治疗思路。尤其对于脑转移患者，TKI或者新型ADC药物都是不错的选择。尽管目前在国外，曲帕双靶仍是HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗选择。但是在国内，随着PHILA研究成果的问世，考虑到药物价格和治疗效果的双重优势，可能会有更多患者选择吡咯替尼作为晚期一线治疗方案，我相信吡咯替尼很快会成为国内HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。同时我也期待PHILA研究和PICTURE研究能够尽快在国际顶级期刊上发表，进一步彰显中国‘智造’的卓越实力。”

关于吡咯替尼晚期一线治疗的后续方案选择，胡夕春教授补充指出，目前ADC药物的发展十分火热，已经成为国内外指南推荐的晚期二线标准治疗方案，并且相关研究也曾纳入部分TKI经治患者，目前TKI序贯ADC用药模式也已经得到《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》^[4]的推荐。因此吡咯替尼一线治疗序贯ADC药物对于HER2阳性晚期乳腺癌可谓是非常有效的治疗策略。

总结

基于已有的循证依据，不管是曲妥珠单抗治疗敏感还是耐药患者，以吡咯替尼为基础的一线治疗方案都能为HER2阳性晚期乳腺癌带来显著获益。目前，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2022年精要版》^[5]已经将吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛作为晚期一线用药的“考虑”方案。2022年10月9日，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛晚期一线治疗HER2阳性乳腺癌的适应症已经申报上市，获批指日可待。期待未来随着PICTURE研究数据的进一步披露，能真正实现吡咯替尼晚期一线治疗获益人群的全覆盖，进一步惠及更多HER2阳性乳腺癌患者。

专家简介

胡夕春 教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 主任、博士研究生导师 

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 主任委员

中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员

中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等

主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等

主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等

上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

参考文献：

[1].Hu XC, Cao J, Teng YE,et al.Pyrotinib in combination with Capecitabine for trastuzumab-resistant, HER2-positive advanced breast cancer (PICTURE): a multicenter phase 2 trial.2022 SABCS. P4-01-43.

[2].Xu BH, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (PHILA): a randomized phase 3 trial. 2022 ESMO. LBA19.

[3].Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530. 

[4].《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022版》

[5].《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2022年精要版》

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