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“靶”握未来，BRAF突变黑色素瘤治疗策略解析

故事 12-15 来源：医学界肿瘤频道

*仅供医学专业人士阅读参考

BRAF突变黑色素瘤起病年龄早、预后差，已经成为晚期黑色素瘤患者预后独立的危险因素，并且40%~60%的晚期恶性黑色素瘤会发生脑转移。“医学界”特别邀请到中山大学附属肿瘤医院丁娅教授、厦门大学附属第一医院赵鑫教授、海南省人民医院王琳教授，共同就BRAF突变基因检测时机、不同类型BRAF突变黑色素瘤的治疗策略、术后辅助治疗选择及黑色素瘤脑转移的规范化治疗等热点话题进行分享。

BRAF突变黑色素瘤预后差，应在确诊时立即进行基因检测

丁娅教授：BRAF突变黑色素瘤的疾病特点，一是中位起病年龄早，较野生型早10岁左右；二是原发灶溃疡发生率较高；三是预后差，其死亡风险为野生型的3倍。不论是早期可切除黑色素瘤还是晚期不可切除黑色素瘤，BRAF突变黑色素瘤患者的疾病进展风险均明显高于野生型，且发生脑转移的概率也较高。BRAF突变是晚期黑色素瘤患者的独立预后危险因素。

就检测时机而言，在确诊黑色素瘤时就应立即进行BRAF基因检测。对于可疑病变离体标本尽量在30分钟内固定，对于活检标本可固定6~12小时，而手术标本可固定12~48小时。对于已经固定的标本应及时处理，一般在24~48小时内进行处理和病理诊断。一旦确诊为黑色素瘤，应立即进行BRAF基因检测，如有转移灶标本，也可同时检测1个以上。

目前每个单位对BRAF突变检测的方法不一样，常用的包括传统的免疫组化、ARMS法、PCR或二代测序（NGS）等。但不论采用何种检测方法，平台的质控非常重要，应选择有资质的实验室或机构进行检测，这对准确获取患者基因突变信息至关重要。

《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》明确建议对每一个确诊的黑色素瘤患者治疗前都要进行BRAF基因突变检测。由于我国黑色素瘤患者总体预后较差，因此我们希望在初诊时就能获取患者BRAF基因突变的信息，这有利于临床更好地管理患者和推荐更合适的治疗方案。

I、II、III类BRAF突变黑色素瘤预后存在差异，I类BRAF突变对双靶治疗更敏感

丁娅教授：根据信号转导机制和激酶活性的不同，BRAF突变主要分为3类，即V600突变激酶激活性单体（I类）、激酶激活性二聚体（II类）、激酶失活性异源二聚体（III类），其预后各不相同。对于I类突变，也就是最常见的BRAF V600突变，其突变活性最强，不依赖RAS信号，仅凭其突变单体就能够传递很强的通路增殖信号。对于II类突变，同样不依赖于RAS信号，突变的BRAF能够持续形成二聚体传递通路增殖信号。而III类突变需要依赖上游的RAS信号或类似NF-1缺失突变或上游的RTK激酶信号，BRAF突变体本身是失活的，但突变的BRAF与RAS和CRAF的结合能力显著增强。

不同突变类型对BRAF抑制剂的敏感性也不同。I类BRAF基因变异对BRAF单体抑制剂（维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼）或MEK抑制剂（考比替尼、曲美替尼和比美替尼）或两者联合方案敏感。对单靶BRAF抑制剂的反应相对较短，约50%的患者存在原发耐药。而双靶即BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗I类突变的疗效明确，国际及国内研究数据均提示，达拉非尼联合曲美替尼对于I类BRAF基因突变者可带来较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。II类BRAF基因变异对BRAF二聚体抑制剂或MEK抑制剂或二者联合方案有一定疗效。而III类基因变异对以上药物都不敏感。

解析黑色素瘤术后辅助治疗方案，D+T双靶方案成就优选方案

赵鑫教授：黑色素瘤术后辅助治疗已进入靶免时代，美国食品药品监督管理局（FDA）基于COMBI - AD研究、CheckMate - 238研究、EORTC1325 / KEYNOTE - 054研究批准了达拉非尼+曲美替尼（D+T）及多款免疫药物用于黑色素瘤术后辅助治疗。NCCN指南推荐优选D+T双靶或PD-1抗体单药进行术后辅助治疗；伊匹木单抗仅推荐用于曾接受过PD-1单抗治疗者。COMBI-AD研究证实，达拉非尼+曲美替尼用于III期BRAF V600突变皮肤黑色素瘤术后辅助治疗可显著提高患者的无复发生存（RFS），其5年RFS可达到52%，复发风险降低49%，且生存曲线呈现“长拖尾”现象。

《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》根据我国黑色素瘤发病特点及临床研究结果，对皮肤、肢端、黏膜黑色素瘤辅助治疗进行了推荐。其对III期肢端黑色素瘤术后辅助治疗推荐考虑高剂量干扰素α-2b、达拉非尼+曲美替尼双靶（I级推荐）和单靶、PD-1单抗单药治疗。考虑到中外疾病特征差异和中国证据缺乏及适应证获批情况，《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》下调了III期肢端黑色素瘤术后患者PD-1单抗辅助治疗的推荐等级，调整为III级推荐。

疗效与安全性兼具，双靶辅助治疗在亚洲人群中实“例”见证

赵鑫教授：COMBI-AD 研究亚组数据提示亚洲患者双靶辅助疗效和安全性与全球总人群保持一致。日本真实世界数据显示，21例患者完成了1年双靶辅助治疗，1年RFS率为85.7%（95%CI，64.5%~95.9%）；3例接受完整1年辅助治疗肢端型黑色素瘤患者的1年RFS率为100%。目前达拉非尼与曲美替尼联合治疗作为III期BRAF V600突变阳性黑色素瘤（包括黏膜及肢端黑色素瘤）中国患者完全切除术后的辅助治疗的有效性和安全性的临床研究正在进行中，主要终点为RFS，次要终点为总生存期（OS）、安全性，期待结果的公布。

恶性黑色素瘤脑转移的治疗策略

王琳教授：黑色素瘤脑转移为继发脑恶性肿瘤的第3位，仅次于肺癌、乳腺癌，其治疗策略如下：

①黑色素瘤脑转移基本不考虑全脑放疗，但可以应用立体定向放疗（SRS），其对脑转移数目较少的患者具有较大的治疗优势，同时还可联合免疫治疗或者靶向治疗。其治疗较为安全，虽然缺乏更多的数据。

②对于多发无症状脑转移患者，局部治疗帮助不大，BRAF突变阴性患者推荐联合双免疫疗法。

③对于BRAF突变、免疫治疗失败或者无法使用免疫治疗患者，推荐双靶向治疗（达拉非尼+曲美替尼)。

④黑色素瘤脑转移还可进行手术治疗，在术后或SRS后不建议再进行全脑放疗。

⑤不建议不适合SRS治疗或者脑膜转移的脑转移患者常规使用全脑放疗，其适应证需严格掌握，因为可能产生严重的后遗症，如可能导致认知障碍。使用全脑放疗必须全面评估患者的症状、中枢神经系统有效的系统治疗和全脑放疗的毒性。

多方权衡，新版《CSCO黑色素瘤诊疗指南》免疫治疗推荐等级多处下调

王琳教授：《2021 CSCO黑色素瘤诊疗指南》多处下调了免疫治疗推荐等级，其调整依据如下：一是与皮肤型黑色素瘤相比，肢端型患者可能对免疫治疗的敏感性会降低，因为此类患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和肿瘤突变负荷（TMB）更低。二是肢端和黏膜黑色素瘤的单核苷酸多态性突变仅为皮肤黑色素瘤的1/18。三是肢端和黏膜黑色素瘤中基因相关改变以染色体结构变异多。四是日光暴露部位单核苷酸突变（SNV）常见；非日光暴露部位结构性变异常见。五是有临床研究显示肢端和黏膜黑色素瘤对PD-1抑制剂的应答率较低，免疫治疗在中国肢端/黏膜黑色素患者中的疗效还有待进一步明确。

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