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▎临床问题：
Ⅲ期IMspire150研究的初步分析表明，BRAFV600突变阳性的晚期黑色素瘤患者接受阿替利珠单抗、维莫非尼和 Cobimetinib（阿替利珠单抗组）的治疗相比较于接受安慰剂、维莫非尼和 Cobimetinib（安慰剂组）的治疗而言，经研究者评估的无进展生存期获得改善。初步分析的随访时间中位数为18.9个月（IQR10.4-23.8），因此不能获取有效的总体生存时间数据。阿替利珠单抗、维莫非尼和 Cobimetinib的治疗相比较于接受安慰剂、维莫非尼和 Cobimetinib的治疗而言，是否能够改善总体生存时间？
一项来自LANCET ONCOL的多中心双盲研究表明，阿替利珠单抗的加入并不能改善患者的总体生存时间。
▎研究方案：
本次多中心随机Ⅲ期IMspire150研究设计了双盲的安慰剂对照，开展于20个国家的108所教学医院和社区医院。纳入的患者患有不可切除的Ⅲc或Ⅳ期黑色素瘤，既往未经治疗，美国东部肿瘤协作组状况评分为0或1，患者年龄大于等于18岁。
以1:1的比例随机分配患者接受阿替利珠单抗（第1和15天时静脉给药840mg）或安慰剂加维莫非尼（口服960mg 或720mg，每日2次）和 Cobimetinib（口服60mg，每日1次，连续用药21天后停药7天），一周期为28天。从第2个用药周期开始，患者治疗方案中加入阿替利珠单抗或安慰剂。本研究在2017年1月13日至2018年4月26日期间，纳入了514名患者[平均年龄为54岁（IQR43–63）；299名为男性（58%），215名为女性（42%）]，随机分配患者进入阿替利珠单抗组[256名（50%）患者]和对照组[258名（50%）患者]。随机化统一完成于美国NC达勒姆，使用了一种互动式网络响应系统，完成了置换区块随机化方案（区组容量大小为4），根据地理区域和基线乳酸脱氢酶浓度进行分层。
本研究对意向性分析患者进行了总体生存时间的分析，对所有实际治疗中接受过至少1次研究药物治疗的患者进行了安全性分析。主要终点为经研究者评估的无进展生存期（PFS），此前对其已进行过报道。本研究主要报道的是第二次预指定的期中总体生存时间分析，计划开始于大约270例总体生存事件达成之后。研究在此后将持续进行，但是不再纳入新的患者。
▎主要发现：
（1）数据收集截止前（2021年9月8日），共有273名患者死亡（阿替利珠单抗组有126名，对照组有147名）。阿替利珠单抗组和对照组的随访时间中位数分别为29.1个月（IQR10.1–45.4）和22.8个月（IQR10.6-44.1）。
（2）阿替利珠单抗组和对照组的总生存期（OS）中位数分别为39.0个月（95%CI，29.9-无法估计）和25.8个月（95%CI，22.0-34.6）[HR=0.84 （95% CI，0.66-1.06）；p=0.14]。
（3）阿替利珠单抗组所有等级的最常见不良事件包括：血肌酸磷酸激酶升高[231名患者中出现123例（53%）]、腹泻[116例（50%））和发热[115例（50%）]。对照组所有等级的最常见不良事件包括：腹泻[280名患者中出现157例（56%）]、血肌酸磷酸激酶升高[135例（48%）]和红斑[119例（43%）]。最常见的3到4级不良事件包括：脂肪酶升高[阿替利珠单抗组231名患者中出现54例（23%）vs对照组280名患者中出现62例（22%）]、血肌酸磷酸激酶升高[阿替利珠单抗组51例（22%）vs对照组50例（18%）]和谷丙转氨酶升高[阿替利珠单抗组32例（14%）vs对照组26例（9%）]。阿替利珠单抗组有112名（48%）患者、对照组有117名（42%）患者报告了严重不良事件。
（4）阿替利珠单抗组有8名（3%）患者、对照组有6名（2%）患者报告了5级不良事件。经认定，阿替利珠单抗组的2例5级不良事件与三种药物联用相关（急性肝炎和肝脏衰竭），对照组的1例与 Cobimetinib相关（肺出血）。
▎展望：
IMspire150研究延长了对BRAFV600突变阳性的晚期黑色素瘤患者的随访时间，发现使用阿替利珠单抗、维莫非尼、Cobimetinib与安慰剂、维莫非尼、Cobimetinib相比，并不能显著改善总体生存时间。长期使用三种药物联合治疗是否能够改善总体生存时间，这个问题仍需要最终分析才能得到答案。
参考文献：
[1]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00687-8/fulltext
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