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三代EGFR-TKI克服脑转移难题，疗效显著且证据充分，已获得广泛应用

脑转移是影响我国肺癌患者生存预后和生活质量的重要因素。相较于EGFR野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR敏感突变患者的脑转移发生风险更高，因此对于针对性治疗手段的需求更为迫切。随着EGFR-TKIs不断更新迭代，奥希替尼、阿美替尼等三代EGFR-TKI为脑转移NSCLC患者一线治疗带来了新的希望和选择，并成为国内外指南推荐的优选药物。

EGFR突变NSCLC患者脑转移发生率更高，总体预后更差

在晚期肺癌患者的转移部位中，中枢神经系统（CNS）转移是最常见的部位，20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移^[1]。而对于早期可切除的NSCLC患者而言，CNS 同样是术后常见的复发部位之一^[2]。同时，在亚洲人群中，EGFR突变不仅占比高达50%，而且与其他突变相比，脑转移发生率也显著更高^[3]。

脑转移预示着更差的预后。伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者的中位总生存不足1年^[4]。另外，尽管脑转移中脑膜转移的发生率相对更低，但这部分患者的预后更差。既往回顾性研究^[5]分析显示，接受化疗的 NSCLC 脑膜转移患者的中位 OS 仅为 4.3 个月。因此，针对伴有脑转移的患者，尤其是脑转移发生率更高的EGFR突变NSCLC患者，临床亟需更好的治疗方案，帮助患者改善生存预后。

三代EGFR-TKI克服脑转移难题，疗效显著且证据充分，已获得广泛应用

动物实验模型^[6-7]显示，奥希替尼较一/二代TKI具有更强的血脑屏障穿透能力，而阿美替尼可有效抑制小鼠的颅内肿瘤生长，改善小鼠神经功能。同时，随机对照研究和真实世界研究也进一步证实了三代EGFR-TKI在伴有脑转移NSCLC患者中的疗效。

在随机对照研究中，奥希替尼一线治疗的III期FLAURA临床研究允许纳入无症状/稳定性CNS转移患者。在奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼对照组，CNS转移患者分别占22%和24%。亚组分析数据^[8]显示，与一代EGFR-TKI相比，接受奥希替尼治疗可显著延长基线伴有脑转移患者的mPFS（15.2个月 vs 9.6个月，HR=0.47）。此外，奥希替尼显著降低患者CNS进展或死亡风险达52%（CNS mPFS：NR vs 13.9个月，HR=0.48），并减少新发CNS病灶的出现（30% vs 12%），这表明奥希替尼一线治疗可显著延长CNS PFS并降低CNS进展风险。同样，阿美替尼一线治疗的AENEAS研究^[9]也纳入了基线伴有脑转移的患者，亚组分析显示：与现有的一线标准治疗药物吉非替尼相比，阿美替尼组CNS mPFS达29个月，而吉非替尼组仅8.3个月（HR=0.319；P<0.0001）。

与此同时，中国真实世界研究也证实了上述结论。FLOURISH研究^[10]提示，在基线伴脑转移的人群中，接受奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为60.0%和95.0%，1年PFS率为78.9%。FLOURISH研究从真实世界角度强有力地验证了三代EGFR-TKI的疗效和安全性。

另外，三代EGFR-TKI在脑膜转移的患者中同样具有优异的表现。一项回顾性研究^[11]证实了奥希替尼治疗伴有脑膜转移的EGFR突变晚期NSCLC疗效优于一/二代EGFR-TKI，中位OS延长8.3个月（17.0 个月 vs 8.7 个月，HR=0.48）。同时，阿美替尼也在脑膜转移的患者中进行了相关探索，一项回顾性研究^[12]显示，阿美替尼单药或联合治疗（化疗或贝伐珠单抗）的ORR为54.5%(6/11)，DCR为81.8%(9/11)。所有患者的中位PFS为8.1个月。阿美替尼治疗伴有脑膜转移的EGFR突变NSCLC患者表现出良好潜力。

总结与展望

总体而言，三代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变NSCLC患者均获得了PFS和CNS PFS的获益，同时奥希替尼还获得了OS获益和中国真实世界研究的进一步验证，具有可靠的脑转移疗效和良好的安全性。因此，三代EGFR-TKI为伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者带来了更优的治疗选择。

参考文献：

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[12] A Retrospective Study of Aumolertinib Monotherapy or Combination Therapy Treated EGFR-mutated NSCLC Patients with Leptomeningeal Metastases. 2022 WCLC abstract EP08.02-069.

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审批编号：CN-107014   过期日期：2023-3-14

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