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FRESCO-2亮相2022ESMO“中国好声音”响彻海外

结直肠癌（CRC）和胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的GLOBALCAN 统计报告显示^[1]：2020年我国CRC新发病例约55.5万例，死亡28.6万例；胃癌发病率约48万例，死亡37.4万例，且超过80%的肠癌和胃癌患者确诊时已属于中晚期。针对该类严重制约国民健康的消化道肿瘤，由和黄医药自主研发的小分子TKI呋喹替尼十年如一日潜心钻研，获得众多里程碑意义的突破。本篇年终盘点带您纵览呋喹替尼在2022年胃肠肿瘤领域取得的研究新进展，以飨读者。

FRESCO-2亮相2022ESMO“中国好声音”响彻海外

2022年9月9日-13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在法国巴黎隆重召开，呋喹替尼在此会议上公布了针对海外mCRC人群的国际多中心大型Ⅲ期临床研究FRESCO-2的最新结果。该研究纳入美国、欧洲、日本等14个国家和地区的150个临床研究中心691名患者，探索呋喹替尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗在晚期转移性结直肠癌患者中的疗效。

最终，呋喹替尼组获得了3.7个月的PFS，疾病进展风险降低幅度达68%，中位OS达7.4个月，降低死亡风险达34%；此外，呋喹替尼组疾病控制率（DCR）达55.5%，为安慰剂组的3倍以上（16.1%）^[2]。综观呋喹替尼中国关键性III期FRESCO注册研究与FRESCO-2国际多中心III期临床研究，呋喹替尼在全球不同种族、不同地域晚期肠癌患者治疗中均取得了一致的疗效和安全性，改写了全球晚期肠癌临床治疗格局；再次验证了中国大型III期注册临床FRESCO研究数据可靠，结果可重现；鉴于呋喹替尼的抗肿瘤活性，尽早使用有望为晚期肠癌患者带来更多获益。

图1 FRESCO-2研究结果

点亮“胃”来  呋喹替尼联合化疗为晚期胃癌二线治疗带来新选择

相较于晚期胃癌一线治疗中免疫已获成功突破，晚期胃癌的二线治疗目前仍以传统的化疗方案为主，缺乏更新更好的治疗手段。2022年11月，由中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授牵头开展的“呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗进展期胃癌的Ib/II期研究”获Cancer Communications在线发表^[3]，该研究纳入2014年9月至2017年3月期间34名胃癌（GC）患者，其中剂量递增阶段15例，剂量扩展阶段19例。最终II期推荐剂量（PR2D）为呋喹替尼4mg,QD +紫杉醇 80 mg/m²，QW, 3w/4w。RP2D患者中位PFS达4.0个月，中位OS达8.5个月（ 图1），4个月PFS率为56.5%（95%Cl，35.3%~73.2%）。

基于此研究开展的FRUTIGA研究，是一项同样由徐瑞华教授牵头，在中国开展的随机双盲III期临床试验。该研究于2022年11月14日宣布取得阳性顶线结果， PFS取得具有统计学意义的显著改善。此外，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和延长缓解持续时间（DoR）在内的次要终点亦均观察到具有统计学意义的显著改善。在胃癌二线治疗方案匮乏的当下，FRUTIGA III期研究结果的公布，或将对中国胃癌诊疗实践产生重要影响。

图2 中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授FRUTIGA研究结果

MSS晚期肠癌患者群体，呋喹替尼调节免疫微环境联合加“优”

从指南推荐来看，mCRC三线治疗选择十分有限，对微卫星稳定型（MSS）肠癌患者一直在探索靶免联合治疗的优势获益人群。郑州大学第一附属医院张伟杰教授团队收集了2019年8月至2021年11月接受呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗的MSS/pMMR晚期CRC患者的相关数据^[4]。回顾性分析110例mCRC患者，13名患者ORR为11.8%，DCR为70.0%，mPFS为 5.4 个月，OS未达到。肝转移、碱性磷酸酶升高（ALP&160U/L）、纤维蛋白原升高 (FIB&4g/L)，治疗后ALP水平较基线增加是无进展生存期的阴性预测因子。安全性方面，110例患者中共有101例出现治疗相关不良事件，其中14例出现3级及以上治疗相关不良事件，未发生治疗相关死亡，高血压是最常见的 3 级治疗相关不良事件。该研究也提示呋喹替尼联合 PD-1抑制剂在MSS/pMMR晚期肠癌患者中有良好的抗肿瘤活性和可防可控的不良反应，对于合并肝转移患者， ALP和FIB水平可能是对靶免联合治疗有效的预测因素。

图3 郑州大学第一附属医院张伟杰教授呋喹替尼联合PD-1真实世界研究

2022欧洲肿瘤内科学会胃肠肿瘤大会（ESMO GI）上发布了河南省肿瘤医院陈小兵教授带领团队开展的呋喹替尼治疗mCRC的真实世界研究（RWS）^[5]。这项回顾性研究共入组了71例mCRC患者，分为呋喹替尼单药组、联合免疫治疗组和单药-联合免疫序贯联合治疗组，总体人群的中位PFS为6.4个月，其中呋喹替尼单药组的中位PFS为5.3个月；单药序贯联合免疫治疗组相较取得了最长的中位PFS，达12.8个月，这一晚期肠癌患者后线治疗研究结果令人鼓舞。期望有更大样本的研究能够为这一序贯联合治疗策略提供充足依据，或将为晚期CRC治疗带来新思路。

图4 河南省肿瘤医院陈小兵教授呋喹替尼治疗mCRC的真实世界研究

此外，在对不同小分子TKI瑞戈非尼或呋喹替尼联合免疫治疗MSS型mCRC患者的疗效的对比方面，很多中心也进行了真实世界的探索。同样是河南省肿瘤医院陈小兵教授的团队对呋喹替尼或瑞戈非尼联合免疫治疗转移性MSS型mCRC的疗效进行了另一项真实世界研究^[6]。

研究纳入72名MSS型mCRC患者，分为瑞戈非尼加信迪利单抗组（RS组）和呋喹替尼加信迪利单抗组（FS组），总体ORR和DCR分别为13.9%（10/72）和70.8%（51/72）。其中RS组ORR和DCR分别为11.9%（5/42）和59.5%（25/42）。FS组ORR和DCR分别为16.7%（5/30）和86.7%（26/30），均显著高于RS组。总体中位PFS和中位OS分别为4.2 （95%CI=2.9-5.5）和10.5（95% CI=8.6-12.4）个月，RS和FS人群的中位PFS分别为3.5（95%CI=2.2-4.8）和5.5（95%CI =3.5-7.5）个月（P=0.434），中位OS分别为11.0（95% CI=7.0-15.0）个月和10.5（95% CI=3.8-17.2）个月，无肝转移患者的中位OS明显优于肝转移患者[26.0个月(8.8-43.2) vs. 10.0个月（7.4-12.6），P=0.016]，大多数不良事件的严重程度为1-2级，3-4级不良事件的发生率为15.3%，整体不良反应可控。该研究也提示无肝转移的微卫星稳定转移性结直肠癌患者或将成为靶免联合治疗的优势人群。

图5 河南省肿瘤医院陈小兵教授呋喹替尼或瑞戈非尼联合免疫治疗MSS型mCRC真实世界研究

呋喹替尼联合化疗或可为部分对化疗敏感的晚期肠癌患者带来“呋”音

呋喹替尼自中国上市以来，造福了众多的mCRC患者。江苏省肿瘤医院朱梁军教授在2022年CSCO大会上发布的呋喹替尼真实世界研究提取了来自中国4家三甲医院接受呋喹替尼治疗的mCRC患者的病例数据^[7]，符合筛选标准的167例mCRC患者中位PFS为5.7个月（95%CI 4.0-7.1）。呋喹替尼单药与联合治疗组的中位PFS无显著差异（单药为对照组，HR=0.837, 95%CI 0.528-1.327, p=0.449），原因可能是存在混杂因素影响以及受限于有限的样本量。

联合治疗的患者中，联合化疗与联合PD-1抑制剂分别为16例和37例，中位PFS分别为12.0个月和3.8个月（95%CI 2.8-7.1）。远处转移灶为单发的患者相较多发的患者有更长的PFS（mPFS 7.1个月v.s. 3.6个月，多因素回归HR=0.549, 95%CI 0.331-0.911, p=0.020）。

在本项研究里呋喹替尼联合化疗的PFS超出预期，可能的原因是一部分病人对联合的化疗药曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）比较敏感；提示在晚期肠癌患者的后线治疗中，呋喹替尼与TAS-102两种不同作用机制的口服药物联合，也可能为部分患者带来更好获益。

图6 江苏省肿瘤医院朱梁军教授呋喹替尼治疗mCRC患者的真实世界研究

呋喹替尼助力老龄患者兼顾生存质量

目前，全球正在向着老龄化社会发展。而在我国，这种老龄化趋势愈发明显。如何为老年患者提供高质量可耐受的诊疗方案，是临床医生需要面临的重要课题。对于老年mCRC的患者而言，历经一线、二线系统治疗，患者的体能、体力状态往往较差，这提示临床医生更应该关注患者的药物耐受性。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项四川大学华西医院勾红峰教授团队发起的呋喹替尼治疗老年mCRC患者剂量优化的研究，为呋喹替尼mCRC患者三线治疗的应用增添了新的循证医学证据^[8]。该研究显示对于≥65岁的mCRC患者，呋喹替尼最大耐受剂量为3mg、4mg、5mg患者的比例分别为31%、58.6%和10%， DCR分别达到33.33%、67.75%和50%。在4.93个月的中位随访期内，中位PFS为3.73个月，中位OS为7.97个月。常见治疗相关不良事件＞40%，但未观察到5级不良事件。该研究提示呋喹替尼在老年mCRC癌患者中具有可接受的毒性和良好的抗肿瘤活性，这也与FRESCO研究在全年龄人群中研究的结果一致，为老年转移性结直肠癌患者选择呋喹替尼提供了证据支持。

图7 四川大学华西医院勾红峰教授呋喹替尼治疗老年CRC患者剂量优化研究

参考资料：

[1].GLOBOCAN 2020. https://gco.iarc.fr/

[2].Dasari NA,et al.FRESCO-2:Aglobal phase Ⅲ multiregional clinical trial(MRCT) evaluating the efficacy andsafety of fruquintinib in patinents with refractory metastatic colorectalcancer.ESMO Congress 2022,LBA25.

[3].Xu RH, et al. Cancer Communications. 2022;1–4.

[4].Zhang et al. Front Oncol. 2022 Aug 31;12:929342.

[5].2022 ESMO GI. Abstract # 536.

[6].Chen XB, et al.Front Oncol. 2022 Sep 26;12:917353.

[7].Zhu liangjun, et al CSCO,2022

[8].2022 ASCO e15560

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