小气道是指内径＜2mm的气道，其早期病变不会引起明显的临床症状，被称为“沉默的区域”1。随着研究的不断深入，目前发现小气道功能障碍（SAD）普遍存在于慢性气道疾病中，例如支气管哮喘、慢阻肺病等。小气道的重要作用尚未得到足够的关注和重视，对小气道的认知不断深入，充实了呼吸慢病的诊疗手段，也为相应吸入药物的研发提供了更多的思路。
2022年12月8日-11日，中华医学会呼吸病学年会-2022暨第二十三次全国呼吸病学学术会议（CTS 2022）于线上成功召开。为进一步提高广大呼吸科医生对小气道与哮喘和慢阻肺病的认知，12月9日-10日，凯西医药设立两场科学卫星会，特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院汤葳教授和北京大学第三医院陈亚红教授就支气管哮喘与小气道和小气道功能障碍与慢阻肺病研究进展为主题，进行精彩讲课；同时邀请到南方医科大学南方医院蔡绍曦教授和四川大学华西医院文富强教授，就以上两个讲题进行了精彩的点评；本文整理会议精要内容如下。
支气管哮喘与小气道
会议主席
蔡绍曦 教授
南方医科大学南方医院
呼吸与危重医学科 科主任、主任医师、二级教授
博士生导师，博士后合作导师
中国医师协会变态反应医师分会：副会长
中国医师协会呼吸医师分会：常委、过敏和哮喘工作委员会委员
中华医学会呼吸病学分会：委员、慢阻肺学组委员
中华预防医学呼吸病预防与控制委员会：常委
中国女医师协会临床呼吸专业委员会：副主任委员
广东省医学会呼吸病分会：前任主委，兼哮喘学组组长
广东省医师协会呼吸科医师分会：副主任委员（主委2013-2016）
广东省预防医学呼吸病预防与控制专业委员会：主委
广东省预防医学会医院感染控制委员会：前任主委等国家及省级多个学会重要任职
会议讲者
汤葳 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
中华医学会呼吸病分会哮喘学组委员兼秘书
中国医师协会呼吸病分会呼吸变态反应学组委员
中华医学会变态反应分会青委副主任委员
上海交通大学医学院主任医师；博导
上海医学会变态反应分会副主任委员
上海基层呼吸疾病防治联盟副主席
上海医师协会变态反应分会委员
上海市呼吸质控专家
汤葳教授介绍，哮喘作为慢性气道疾病在全球范围内给各国带来了沉重的疾病负担。2015年全球疾病负担研究（GBD）显示哮喘患者已达3.58亿，较1990年增加了12.6%。王辰院士牵头的2019年中国成人肺部健康研究（CPH）显示我国20岁以上哮喘患者数量为4570万，患病率达到4.2%。深入研究哮喘的病理生理机制能够为疾病诊治带来积极意义。与此同时，CPH研究不仅得到了哮喘的流行病学数据，还关注到我国人群存在SAD更为普遍，总患病率高达43.5%，总人群达到4.26亿，多种危险因素均会引起SAD。
与我国CPH研究结果一致，在全球7项研究中，使用脉冲振荡法评估小气道功能，结果显示哮喘患者SAD总体患病率约为50%-60%，其中GINA 4-5级哮喘患者的患病率更高。
图 哮喘患者面临着沉重的疾病负担
目前尚无SAD诊断金标准，使用不同检测指标可得到不同的结果。ATLANTIS研究旨在评估小气道功能障碍与哮喘之间千丝万缕的联系，其横断面研究结果显示如果以任一指标定义SAD，哮喘患者中总体的SAD患病率高达90.7%，且在不同严重程度人群里，随着严重程度GINA的等级的升高，SAD患病率也随之升高2。
图 SAD在哮喘中的患病率取决于使用的生理指标标准
ATLANTIS研究事后分析结果显示，33%的哮喘患者存在持续气流受限(PAL)，PAL患病率与哮喘严重程度呈正相关；即便是在GINA1级患者中，也有16%的患者存在PAL，且未来发作风险明显增加。这提示PAL也是哮喘的重要临床表型之一，应与SAD一样引起临床的足够重视3。
图 哮喘患者存在气流受限情况
SAD可作为哮喘的重要特征，几项最新研究证实了气道炎症与SAD的发生密切相关。来自我国上海交通大学附属上海市第一人民医院周新教授团队的横断面研究发现，SAD患者组织中炎性细胞计数显著增加，包括巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞4。同样的，国外一项纵向队列研究结果显示，与寡粒细胞性哮喘患者相比，嗜酸性粒细胞性或混合粒细胞性哮喘患者的小气道功能指标显著改变（p均<0.05）；这提示气道嗜酸性粒细胞炎症可能与哮喘患者发生SAD相关5。而来自四川大学华西医院王刚教授团队于2021年发表的研究已证实了存在SAD的哮喘患者FEF25-75%升高与干扰素γ、IL-8、中性粒细胞水平下降和巨噬细胞水平上升显著相关（p<0.05）6。
图 SAD患者炎性细胞计数显著增加
此外，最新研究显示小气道功能与哮喘控制、未来风险密切相关。ATLANTIS前瞻性研究结果表明，多个小气道常用参数（包括IOS R5-R20、AX及MBNW[Scond]、FEF25%-75%、FEF50%）与哮喘控制、患者预后情况关系更为密切；而CT参数与哮喘控制、急性发作和生活质量均无显著相关性7。严重的SAD可导致患者症状控制不良、运动耐量下降8。
图 小气道参数与哮喘控制密切相关
ATLANTIS进一步研究显示脉冲振荡序数评分可用来鉴别哮喘SAD，并预测哮喘控制和急性发作9。广州医科大学附属第一医院李靖教授团队2021发表的研究结果证实了FEF25%-75%指标对于预测气道阻塞和严重气道高反应性具有更高的敏感性10；此外，还可用FEF25-75%联合FeNO来预测支气管激发试验阳性11。
图 IOS序数评分可鉴别哮喘SAD、预测哮喘控制和急性发作
随后，会议主席蔡绍曦教授做出精彩点评，长久以来认为哮喘是一种大气道疾病，临床对于哮喘诊断评估更多关注FEV1的改变。随着小气道相关研究的深入，大家也逐步意识到SAD存在于多种慢性气道疾病中；CPH研究表明中国接近一半的40岁以上成年人存在SAD。本次会议汤教授也引用了来自国内张旻教授、王刚教授以及李靖教授团队关于小气道与哮喘的相关研究内容，包括在ATLANTIS研究中，张清玲教授也参与其中，贡献了我们中国人群的数据。汤教授将支气管哮喘与小气道之间关联性这一难题做出精辟的解释归纳，大家受益匪浅。当前诸多数据强调我们未来要更加关注支气管哮喘中的小气道问题，对于SAD的积极治疗有助于哮喘患者临床症状的改善、生活质量的提升；同时对小气道治疗药物的开发也带来了更多启示。
图 蔡绍曦教授精彩点评
小气道功能障碍与慢阻肺病
会议主席
文富强 教授
四川大学华西医院
全球慢阻肺诊治策略委员会成员及中国负责人
澳大利亚悉尼大学医学院名誉教授
中国生理学会呼吸生理专委会副主任委员
中华医学会呼吸病分会慢阻肺学组副组长
中国呼吸医师协会慢阻肺工作委员会副主任委员
中国慢阻肺联盟副主席
生物治疗国家重点实验室呼吸病学研究室主任
我国首位呼吸病学国家杰出青年基金获得者
四川大学华西临床医学院/华西医院教授
四川大学华西医院大内科主任
华西临床医学院内科学系主任
华西医院呼吸内科主任（2005-2013）
会议讲者
陈亚红 教授
北京大学第三医院
中华医学会呼吸病学分会肺功能学组副组长
中华医学会呼吸病学分慢阻肺学组委员
中国医师协会呼吸病分会慢阻肺工作委员会委员
中国基层呼吸疾病联盟副主席
北京大学第三医院呼吸与危重症医学科副主任
科研伦理综合办公室主任
陈亚红教授介绍，存在持续性气流受限是慢阻肺病的标志性特征，除了中央气道的黏液高分泌，目前发现慢阻肺病患者小气道结构改变是导致气流受限的重要因素。主要体现于小气道上皮细胞的病理性改变，如气道管腔面积显著减少、小气道壁增厚、胶原含量改变、小气道周围的肺泡附着点减少。在一项研究关注的六个小气道病理因素中，发现小气道周围肺泡附着点丧失是影响气流受限的主要决定因素12。
我国数据显示，SAD存在于大多数慢阻肺病患者中，并随症状进行性加重。国外一项针对GOLD 0-4级慢阻肺病患者持续5年的观察性队列研究表明，慢阻肺病患者SAD的发生早于肺气肿13；另一研究发现肺气肿表型的慢阻肺病患者SAD程度更高（p=0.01）14；这进一步验证了小气道功能改变与肺气肿之间的关联，并提示小气道结构的改变会进一步影响功能的改变，临床需重视并将治疗关口前移。
图 慢阻肺病患者SAD的发生早于肺气肿
SAD的评估指标是目前临床十分关注的问题，除了使用肺功能评估、影像学检查，一些特定的生物标志物可成为SAD潜在的评估指标。现已发现慢阻肺病中晚期糖基化终产物受体（RAGE）过表达可诱发小气道炎症反应，在小气道疾病中起到重要作用15。
基于慢阻肺病患者的临床症状，通常使用脉冲振荡法检测的气道阻力参数（R5-R20 Hz）来评估SAD情况。最新研究发现细胞炎症导致的小气道功能障碍与慢阻肺病频繁急性加重显著相关16；频繁急性加重的慢阻肺病患者中肺中性粒细胞比值显著高于不频繁加重患者（p=0.036），而这些患者肺中多个SAD标志物（R5-R19, AX, MLD E/I, RV/TLC）与肺中性粒细胞比值升高显著相关（p均＜0.05）17。
值得注意的是，多项研究表明慢阻肺病患者SAD情况会影响其临床结局，且SAD与上呼吸道症状无关。主要体现在SAD加速患者肺功能下降、显著增加急性加重频率、显著增加患者住院与死亡风险等。
图 SAD显著影响慢阻肺病患者临床结局
鉴于SAD在慢阻肺病患者疾病进程中不可忽视的作用，吸入药物能否进入小气道是影响慢阻肺病治疗效果的重要因素。GOLD报告中指出MMAD<2μm的超细颗粒更适合沉积在小气道，而最新发布的GOLD 2023报告进一步扩充了吸入装置的选择原则。临床需要结合多种因素，对患者定制个体化治疗策略，以改善慢阻肺病患者的SAD，改善患者预后情况。
图 可沉积于小气道的吸入药物更能有效改善SAD
会议最后，文富强教授对陈亚红教授的精彩报告表示诚挚感谢，并强调小气道功能障碍不仅在支气管哮喘、慢阻肺病中存在，还与慢性支气管炎等多种呼吸系统疾病相关。多种因素会造成小气道结构、功能改变，对于慢阻肺病患者的影响尤为严重。陈亚红教授介绍了国内外关于小气道研究的最新进展，SAD贯穿于慢阻肺病的全过程，在疾病早期会出现小气道功能丧失，随着疾病进展，小气道炎症逐渐加剧，并出现气道重塑，这是造成慢阻肺病患者气流受限的主要原因。慢阻肺病患者SAD若得不到恰当的治疗，会导致患者症状加重、肺功能下降、甚至造成患者死亡；因此可到达小气道的药物在治疗中十分关键。
感谢凯西科学卫星会提供本次机会，通过最新研究进展的交流分享，为我们带来小气道功能与慢阻肺病发生、发展及治疗的新视角，这对科研、临床均具有重要意义。
本次凯西卫星会圆满结束，汤葳、陈亚红教授带来精彩的演讲，介绍了国内外针对小气道的最新研究，进一步揭示了小气道是支气管哮喘、慢阻肺病患者病程中不可忽视的病理改变部位，并显著影响患者的疾病控制和预后情况。强调临床需关注呼吸慢病患者小气道结构和功能的改变，促进疾病的早诊早治。同时指出药物在小气道的沉积对哮喘、慢阻肺病的治疗效果具有重要意义。为临床诊治、药物开发提供了新思路，期待未来有更多研究，不断完善SAD的检测技术和治疗手段，造福更多呼吸慢病患者！凯西制药秉承创新理念，会一如既往地关注和推动呼吸领域的发展，为提升民众健康贡献力量。
参考文献
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排版：杨瑞静
编辑：祁晓梦
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