*仅供医学专业人士阅读参考

ESMO免疫治疗毒性管理指南更新

撰文 | Lily

近日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南委员会于Annals of Oncology在线发表了《免疫治疗的毒性管理：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》。

该指南基于现有证据及多学科专家意见，涵盖免疫相关（ir）的最常见及最严重毒性，并根据毒性分级提出推荐的评估和治疗方案，旨在让临床医生“即查即用”。医学界肿瘤频道特整理要点如下，以供参考。

指南首页截图 

一、免疫相关不良事件处理总则

与使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的不良事件（AE）被定义为免疫相关AE（irAE）。irAE的处理通常包括以下四步：

1.诊断和分级；

2.排除鉴别诊断和完成免疫抑制治疗前的评估；

3.为≥2级不良事件选择合适的免疫抑制策略；

4.在72小时主动监测以调整治疗。

为尽量减少皮质类固醇（CS）所致AE，应：

•最低有效CS剂量应尽可能小，对于≥3级irAEs，通常为数周，包括逐渐减量；

•仅在医生建议下逐渐减量或停止CS治疗；

•调整生活方式，以最大限度地降低CS诱发AE的风险。

目前评估免疫抑制剂在irAE管理中的安全性和有效性的前瞻性研究仍缺乏。几种非CS类免疫调节剂已用于重度或CS难治性irAE。

在临床前研究和部分癌症患者中，靶向特定细胞因子的疗法被应用于减少irAE，且不影响抗肿瘤免疫反应。部分CS难治性irAE患者或受益于细胞因子抑制剂。

对于是否重启ICI治疗，取决于多种因素，需要进行多学科团队（MDT）讨论。既往发生过3或4级irAE的患者重启ICI治疗或有再次发生严重事件的风险。

二、免疫相关皮肤毒性

IR-皮肤不良事件（ircAE）是 ICI 治疗最常见的副作用（所有级别AE&50%），但很少为重度，通常不影响治疗的继续。临床表现差异很大，最常见的是非特异性斑丘疹。

IR-斑丘疹的处理流程

三、免疫相关内分泌疾病

IR-内分泌疾病相对常见。它们的治疗与其他irAE在三个关键方面有所不同：（1）在大多数情况下可继续ICI治疗；（2）很少需要高剂量CS；（3）内分泌功能障碍通常会持续存在，需要终身替代治疗。

IR-甲状腺疾病的处理流程

IR-垂体炎的处理流程

四、免疫相关肝毒性

在ICI单药治疗期间，5%-10%（1%-2%为3级）患者发生肝炎，在抗PD（L）1-抗CTLA-4联合治疗期间有25%-30%（15%为3级）患者发生肝炎。与ICI和非ICI药物联用相关的肝毒性越发受到关注。

通过适当的处理，IR-肝炎通常在4-6周内消退。如仍未解决，应重新考虑其他病因，并重复初始诊断性检查。

IR-肝毒性处理流程

五、免疫相关胆管炎

IR-胆管炎是一种罕见的AE，可影响大胆管、小胆管或两者兼有。γ-谷氨酰转移酶和ALP升高比转氨酶更明显。通过药物治疗，大多数患者的胆汁酶降低，但仅少数患者在6-12周后达到正常值。

建议

•IR-胆管炎患者应使用熊去氧胆酸和泼尼松/布地奈德治疗（V，B）。

六、免疫相关胰腺毒性

IR-胰腺毒性（IR-PT）的发生率约4%；在抗PD（L）1-抗CTLA-4联合治疗中比单药治疗更常见。目前对IR-PT的认识仍非常有限。IR-PT常与其他irAE相关，尤其是小肠结肠炎（33%）和肝炎（21%）。IR-PT的诊断是排除性诊断。

建议 

• 排除IR-PT的鉴别诊断，包括胰腺转移和其他原因（如酒精、高甘油三酯血症、胆结石或胆汁淤积、ICI以外的药物）引起的胰腺损伤。鉴别诊断应基于病史、生化分析和影像学（超声、CT扫描、MRI，以及必要时的内超声检查和活检）（V，A）。

七、免疫相关胃肠道毒性

IR-小肠结肠炎是IR-胃肠道（GI）毒性的最常见形式。它可能在ICI治疗数周或数月后发展。抗CTLA-4（首次输注后1个月）的中位发病时间较抗PD-1（首次输注后2-4个月）短。ICI停药与IR-小肠结肠炎之间的最大延迟为抗CTLA-4的2个月和抗PD-1的1年。

在全级别腹泻和结肠炎发病率上，抗CTLA-4分别为约35%和约10%，抗PD-1为约10%和约1%，联合用药为约32%和约15%。约40%的已有炎症性肠病患者在接受 ICI 治疗时突然发作，其中一半患者为中至重度。

IR-腹泻和小肠结肠炎的处理流程

八、免疫相关肺毒性

IR-肺毒性是一组异质性疾病，包括常见的IR-间质性肺疾病（IR-ILD）或IR-肺炎等，以及罕见的IR-细支气管炎或IR-肺结节病等。

IR-ILD处理流程

九、免疫相关风湿毒性

在接受ICI治疗的癌症患者中，约10%会发生风湿性和肌肉骨骼irAE。关节痛和肌痛是最常见的IR-风湿毒性的表现（发病率分别为1%-43%和2%-20%）。

IR-风湿毒性的治疗流程

十、免疫相关神经毒性

神经系统irAE的估计发病率约为1%-5%，发病时间从6到13周不等。已报告一系列神经性irAE，包括涉及中枢神经系统（CNS；脑炎和无菌性脑膜炎）和周围神经系统（急性免疫性脱髓鞘性多神经病变、慢性免疫性脱髓性多神经病变、颅神经神经病、肌无力综合征和肌炎）的irAE。

其中，神经肌肉疾病占神经系统irAE的约50%，主要包括肌炎，重症肌无力（MG），脱髓鞘性多发性神经根神经病和重叠综合征。识别IR-肌炎并监测心肌受累以及可能迅速导致心脏或呼吸衰竭、持续残疾甚至死亡的延髓受累非常重要。

IR-神经（肌肉）毒性的处理流程

十一、免疫相关心血管毒性

ICI治疗可导致一系列心血管（CV）毒性，包括IR-心肌炎、心包炎、血管炎、急性冠脉综合征（ACS）、传导性疾病（包括完全性心脏传导阻滞）、房性和室性心律失常、Takotsubo综合征、非炎症性左心室功能障碍和心力衰竭。

IR-CV毒性的治疗流程

十二、免疫相关肾毒性

IR-肾功能不全的发生率为2%-7%，在接受抗PD（L）1-抗CTLA-4联合治疗的患者中最为常见（5%）。在肾活检发现了四种不同的病理，最常见的是急性间质性肾炎（AIN），在对肾活检进行评估的研究中，在80%-90%的患者中观察到该病。

IR-肾毒性的处理流程

十三、免疫相关眼毒性

IR-眼毒性罕见（<1%），但如不及时诊断和治疗，可威胁视力。

建议

•对于可疑IR-眼毒性患者，建议立即请眼科医生介入诊断和治疗（IV，B）。

十四、免疫相关血液学毒性

IR-血液学毒性相对罕见（<5%），但可能严重甚至致命，并以各种方式出现，例如贫血[包括再生障碍性和自身免疫性溶血性贫血（AIHAs）]、白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）和凝血障碍，包括获得性血友病。

参考文献：

[1]Haanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C, Lyon AR, Wick W, Kostine M, Peters S, Jordan K, Larkin J; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Oct 18:S0923-7534(22)04187-4. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.001. Epub ahead of print. PMID: 36270461.

为了能更好地为大家提供更有趣、更有用、更有态度的内容，医学界肿瘤频道欢迎大家动动手指完成以下的调研，题量少、内容简单，只需十秒钟哦~  

医生站网页版上线啦！

无需下载便可浏览更多肿瘤资讯