大多数肺癌属于非小细胞肺癌（NSCLC，占85%）。近年，NSCLC最引人注目的进展当数靶向治疗和免疫治疗，相比于传统治疗方式，为无数患者带来了生存的希望。尤其是针对表皮生长因子受体（EGFR）突变亚型，更是被誉为国人的“黄金突变”，一方面由于针对EGFR突变已有三代靶向药应用于临床；另一方面，EGFR突变在中国NSCLC人群中占到40%~50%。在转移性Ⅳ期NSCLC患者中，靶向治疗已成为其首选治疗模式，而对于无法手术切除的局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC），其标准治疗仍为放化疗(CRT)，鉴于靶向治疗明显延长Ⅳ期NSCLC患者生存，毒性低和安全性更高，是否可以让靶向治疗惠及更早期的患者？

为了填补此项空白，近日，王绿化教授等领衔的REFACT研究项目公布了其真实世界研究结果。该研究纳入了来自东北、华北、华东、华中10个省市地区，共12个大型肿瘤中心和综合性医院（中国医学科学院肿瘤医院、河南省肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、山西省肿瘤医院、北京胸科医院、山东省立医院、杭州市肿瘤医院、天津市肿瘤医院、沧州市中心医院、福建省肿瘤医院），筛选了近万例数据，最终纳入资料完整的患者440例，探讨了EGFR突变局部晚期非小细胞肺癌患者真实世界的治疗数据和生存结果，发现在EGFR突变不可切除的局部晚期NSCLC患者中，放化疗或单纯放疗联合EGFR-TKIs可以获得最佳生存。

后台回复王绿化教授，可下载原文

该研究成果入选2020年世界肺癌大会WCLC局部晚期NSCLC会场口头报告，全文在线发表于《国家癌症中心杂志》（Journal of the National Cancer Center）。此项研究中，毕楠教授（中国医学科学院肿瘤医院）、许昆鹏博士（中国医学科学院肿瘤医院）、葛红教授（河南省肿瘤医院）、陈明教授（浙江省肿瘤医院）为论文共同第一作者，王绿化教授（中国医学科学院深圳肿瘤医院）、胡晨教授（美国约翰霍普金斯大学）为论文共同通讯作者。

研究亮点

改变了EGFR突变局部晚期NSCLC患者标准治疗方式，将效果更好、不良反应更少的靶向治疗带给这部分患者

随访时间较长、数据成熟。

本研究是回顾性研究，但采用逆概率加权（IPTW）方法校正组间差异。该方法可使研究结论最大程度地接近前瞻性随机对照研究结果。

研究结果

该回顾性研究共收集了 2012 年 1 月至 2018 年 12 月中国 12 家学术肿瘤机构中携带 EGER突变的 LA-NSCLC 患者的数据。排除了间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的患者，基线数据以及临床和影像学随访数据(&6个月)完整。

共筛查近万例患者，纳入440例，分3组分析。第 1组:同期或序贯 CRT，104人；第 2 组: 放疗+靶向治疗（联合或不联合化疗），105人；第3组:单独使用 EGFR-TKI 直至肿瘤进展，231人。第一年每 3 个月随访一次，此后每 3~6 个月随访一次。首选调强放射治疗(IMRT)。

在所有不可切除的Ⅲ期LA-NSCLC 患者中，24%具有EGFR突变，这一比例低于Ⅳ期亚洲患者。中位随访35.9个月（23.8~53.6个月），mPFS和mOS分别为16.9个月和53.9个月。逆概率加权（IPTW）后，1~3组mPFS分别为12.4个月、26.2个月、16.2个月；mOS分别为51.0个月、67.4个月和49.3个月。值得注意的是，第二组在接受或不接受化疗的患者中，OS相似；第一组同期放化疗和序贯放化疗PFS和OS无差异。

疗效分析显示，放疗+TKI无论加不加化疗，局部区域复发率均较低。放疗+TKI无论加不加化疗或单独使用TKI均与较低的远处转移概率相关。

研究者说

王绿化 教授

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长

中央保健会诊专家

国务院政府特殊津贴专家

深圳市国家级领军人才

中华医学会理事

中华医学会放射肿瘤学分会前任主任委员

国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会主任委员

国际食管疾病学会中国分会（CSDE）主席

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组副组长

国家肿瘤质控中心放射治疗质控专家委员会指导委员

《医师报》

您为什么要进行此项研究，请您分享一些该研究背后的故事？

王绿化教授： 在亚洲、女性、不吸烟的肺腺癌高突变人群，40%-50%可发生EGFR基因敏感性突变，具有独特的生物特性，EGFR-TKI靶向治疗高效低毒，疗效优于传统化疗，是精准医学临床应用的突破。但因EGFR-TKI靶向治疗获批适应症为ⅢB期和Ⅳ期，加之患者对传统放化疗的恐惧，在我国有相当多的EGFR 突变不可手术Ⅲ期NSCLC患者接受了靶向治疗而非目前国际上的标准治疗——同步放化疗。为探索这部分特殊患者的最佳综合治疗策略，我们在全国十个省份地区的大型肿瘤医院和综合性进行病例筛选、调阅、分析、讨论、质控等，地域横跨中国南北西东，前后历时3年共筛选了近万例患者数据，完成了这项是迄今为止最大规模的真实世界研究。本研究的第二个特点是随访时间较长，因此提供了成熟的生存数据；特点三是采用了多种统计学方法分析以尽量减少组间的混杂偏倚，包括逆概率加权（IPTW）方法校正组间差异。该方法是减少多组观察性数据间混杂偏倚的有效方法，可最大程度地接近前瞻性随机对照研究结果。

毕  楠 教授

中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任

美国密歇根大学博士后访问学者

中华医学会放疗分会青年学组副组长

中国抗癌协会放疗专委员会青委副主委

中国医师协会放疗转专委员会肺癌学组副组长

CSCO理事、NSCLC/SCLC/放疗专委会委员; 《小细胞肺癌指南》执笔专家

《中华放射肿瘤学杂志》编委、 《肿瘤临床与康复》副主编

《医师报》

相比于传统放化疗，局部晚期EGFR突变NSCLC放疗联合靶向优势和安全性如何？

毕楠教授：在该部分患者群体中，如果接受标准的放化综合治疗，发生远处复发的概率更高，特别是脑转移，提示对这一人群应该加强全身巩固治疗。在PACIFIC研究中，EGFR突变患者的中位无进展生存（PFS）明显短于总体数据。EGFR-TKI联合局部治疗是否能改善总体生存尚不清楚。在我们的研究中，观察到放疗+靶向治疗组（联合或不联合化疗）的患者中位生存（OS）为67.4个月，5年生存率达60.6%，显著优于放化疗组和单纯EGFR-TKI靶向治疗组。一项基于东亚人群的295例EGFR突变阳性ⅢB期NSCLC回顾性研究也显示， EGFR-TKI治疗同时早行胸部放疗（而非进展后进行挽救放疗）是OS改善的独立预后因素，进一步验证了本研究的结果。放疗联合靶向患者的生存改善可能与局部和远处疾病的有效控制有关，从而延长生存期。胸部放疗和靶向治疗联合应用的安全性，主要是肺毒性是大家关心的问题，REFRACT研究并未准确记录每位患者的治疗效果毒性及严重程度，但可以肯定的是未观察到5级毒性；基于本中心回顾性分析了2012-2017年同时接受胸部放疗和EGFR-TKI治疗的45例患者，并未观察到4至5级不良事件，而且是否发生2级及以上肺炎并不影响OS和PFS，意味着随着放射治疗技术的改进，胸部放射治疗加EGFR-TKI安全可行的。

葛  红 教授

国家卫生计生突出贡献中青年专家

享受国务院政府津贴专家

河南省肿瘤医院放疗科主任

河南省放射治疗中心主任

河南省肿瘤诊疗质控中心放疗专家委员会主任委员

河南省医学会放疗分会候任主任委员

中华医学会放射治疗学分会委员

中国医师协会放疗分会常委

中国医师协会多学科诊疗专委会常委

中国抗癌协会放疗专业委员会委员

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员

世界华人医师协会肿瘤放疗协作组副主委

中国北方放疗协作组副组长

《医师报》

为什么放疗+TKI是不可切除的Ⅲ期LA-NSCLC 患者最佳的治疗方式，请您为我们分析一下原因？联合治疗中，哪一类不良反应值得关注？

葛红教授：RT+TKI组OS和PFS获益的原因可能与局部病灶和远处病灶的有效控制有关，根治性RT可控制胸腔内肿瘤，而EGFR-TKI同时可控制潜在的微转移性疾病从而延长患者生存期。NSCLC在临床中具有高度的辐射敏感性，然而，在单纯TKI组，局部区域失败是主要失败模式，导致生存期缩短，表明初始胸部RT对于LA-NSCLC患者必不可少。RT+TKI治疗时，肺毒性比较令人关注，但随着RT技术的改进，RT+TKI治疗可行，但肺毒性需要仔细监测。

陈  明 教授

中山大学肿瘤防治中心放射治疗科主任

中山大学放射治疗前沿技术实验室主任

中华医学会放射肿瘤治疗学分会副主委

国家重点研发计划放疗专项首席科学家

《医师报》

该研究对后续开展Ⅲ期研究有何意义？

陈明教授：本研究是探讨局部晚期EGFR突变NSCLC患者采用放疗联合靶向治疗最大规模多中心分析，通过采用多种统计方法确认放化疗+ EGFR TKIs或EGFR TKIs +放疗和最长的PFS和OS密切相关。为开展Ⅲ期研究提供了前期证据和样本量计算基础。目前正在国内外开展多项Ⅲ期随机对照研究，一项是国际多中心的LAURA研究（NCT03521154）正在开展，以评估同步放化疗后奥希替尼巩固治疗疗效及安全性。另一项是我国开展的多中心Ⅲ期试验(ChiCTR2000040590)，王绿化教授、傅小龙教授和我共同牵头，主要评估国产Ⅲ代药物阿美替尼联合放疗（去化疗方案）和同步放化疗的比较；韩国也在近期开展了类似的Ⅲ期研究（PLATINUM研究，NCT05338619）。这些Ⅲ期研究的结果将进一步阐明EGFR突变不可切除Ⅲ期局部晚期NSCLC患者的标准治疗方案。

如未经允许转载或使用，本报将追究法律责任！

排版/编辑：王丽娜