胸主动脉瘤是一种极其凶险且发病机制复杂的疾病，该病的主要治疗手段仍以预防性的手术治疗为主，目的是为了避免发生主动脉夹层、破裂等严重后果。最新的临床研究表明氟喹诺酮类药物（Fluoroquinolones, FQ）的使用可能会增加患者主动脉瘤/夹层的风险【1-3】。同时，美国食品药品监督管理局（FDA）也提出FQ可能会导致主动脉破裂风险增加（如图1）【4】。FQ导致主动脉瘤不良事件风险增加的机制研究是近期的研究热点，研究内容以动物实验为主【5, 6】。因此，更深层次的挖掘其影响机制是迫切需要解决的科学问题。

图1：FDA发布关于氟喹诺酮类药物可能提升主动脉破裂风险的报道

复旦大学附属中山医院心外科王春生/朱铠教授团队一直致力于器官芯片技术与主动脉疾病的研究，已经先后在顶级期刊《eLife》、《eBioMedicine》和《Biosensors & Bioelectronics》上发表了三种原创主动脉器官芯片【7-9】，团队成员不断延伸主动脉器官芯片的模型升级，从2D模型【7】到3D模型【8】，再到高通量模型【9】，同时对疾病的机制进行了深入的探索。近期，团队的最新研究成果Ciprofloxacin exacerbates dysfunction of smooth muscle cells in a microphysiological model of thoracic aortic aneurysm 发表于期刊JCI insight。

此研究利用课题组原创的主动脉器官芯片模型构建了正常、二叶式主动脉瓣（Bicuspid aortic valve, BAV）及三叶式主动脉瓣（Tricuspid aortic valve, TAV）相关的三种主动脉疾病模型，在节律性拉伸刺激的条件下，同时予以环丙沙星（一线氟喹诺酮类药物）干预处理（如图2）。同时予以胸主动脉瘤小鼠模型环丙沙星处理，验证芯片的实验结果。

图2：构建主动脉器官芯片模型研究氟喹诺酮类药物的作用机制

研究发现，环丙沙星会导致正常人原代主动脉平滑肌细胞（human aortic smooth muscle cell, HASMC）收缩表型下调、炎症反应上调和细胞外基质（ECM）降解。通过RNA-seq分析，环丙沙星通过激活ERK1/2和P38 MAPK信号通路，诱导HASMC线粒体功能障碍，并进一步导致细胞凋亡（如图3）。更有意义的是，当环丙沙星浓度超过100 µg/mL时，这些损伤在疾病组HASMC明显加剧。在小鼠胸主动脉瘤模型中，对于环丙沙星处理组的主动脉壁，ECM降解和细胞凋亡均加重，且该副作用可以在一定程度上被MAPK抑制剂改善。

图3：主要实验结果展示

因此，该研究进一步证实了环丙沙星能通过ERK1/2和P38 MAPK信号通路介导主动脉平滑肌细胞外基质降解及凋亡（如图4），从而为FQ可能会增加胸主动脉瘤患者的不良事件提供了理论依据。

图4：该研究的技术路线

该研究的第一作者为复旦大学附属中山医院心外科向俾桃博士、米尔阿迪力江博士后，通讯作者为复旦大学附属中山医院心外科王春生教授、李军副主任医师和朱铠副主任医师。

参考文献

1. Pasternak B, Inghammar M, Svanström H. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study[J]. bmj, 2018, 360.

2. Chen S W, Chan Y H, Chien-Chia Wu V, et al. Effects of fluoroquinolones on outcomes of patients with aortic dissection or aneurysm[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2021, 77(15): 1875-1887.

3. Newton E R, Akerman A W, Strassle P D, et al. Association of fluoroquinolone use with short-term risk of development of aortic aneurysm[J]. JAMA surgery, 2021, 156(3): 264-272.

4. US Food and Drug Administration. FDA warns about increased risk of ruptures or tears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certain patients[J]. Drug Saf Commun, 2018: 1-4.

5. LeMaire S A, Zhang L, Luo W, et al. Effect of ciprofloxacin on susceptibility to aortic dissection and rupture in mice[J]. JAMA surgery, 2018, 153(9): e181804-e181804.

6. LeMaire S A, Zhang L, Zhang N S, et al. Ciprofloxacin accelerates aortic enlargement and promotes dissection and rupture in Marfan mice[J]. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2020.

7. Abudupataer M, Zhu S, Yan S, et al. Aorta smooth muscle-on-a-chip reveals impaired mitochondrial dynamics as a therapeutic target for aortic aneurysm in bicuspid aortic valve disease[J]. eLife, 2021, 10: e69310.

8. Ma W, Zhang J, Liu S, et al. Patient-derived microphysiological model identifies the therapeutic potential of metformin for thoracic aortic aneurysm[J]. EBioMedicine, 2022, 81: 104080.

9. Zhu S, Abudupataer M, Yan S, et al. Construction of a high-throughput aorta smooth muscle-on-a-chip for thoracic aortic aneurysm drug screening[J].Biosensors and Bioelectronics, 2022, 218: 114747.

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