*仅供医学专业人士阅读参考

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最常见的突变类型，占比约30%^[1]。其中，EGFR敏感突变约占EGFR基因突变的80%-90%^[2]，包括EGFR外显子21 L858R点突变和EGFR外显子19缺失，存在于约10%的白人患者以及高达50%的亚裔患者中^[3]。

目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗药物，但大多数患者在接受10-14个月的治疗后产生获得耐药性。获得耐药性是限制EGFR突变NSCLC靶向治疗远期疗效的主要原因^[4]。一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）和二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼）治疗产生获得耐药性的机制较为复杂，其中最主要的机制是继发性T790M突变^[4]，占所有病例的50%-60%^[5]。三代EGFR-TKI（奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼）可治疗使用一/二代EGFR-TKI后进展的EGFR T790M突变晚期NSCLC患者，带给患者生存获益。即便如此，患者对三代EGFR-TKI一线、后续治疗产生耐药性的情况仍不可避免^[4]。

为规范化EGFR敏感突变晚期NSCLC耐药后的治疗流程，美国国家综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等权威指南将患者进行分层，指导临床医生依据患者的不同特征进行合理干预。

1、NCCN NSCLC指南（Version 6. 2022）^[6]对EGFR敏感突变NSCLC耐药患者依据一线用药类型、有无症状、进展情况等因素进行了分层，并罗列出各层级患者的推荐治疗选择（图1）：

推荐一线使用一/二代EGFR-TKI的患者优先评估耐药机制，若T790M突变阳性，考虑奥希替尼；若T790M突变阴性，继续使用原方案治疗。

建议寡进展患者接受根治性局部治疗，广泛进展患者选择初始全身治疗方案。

图1. EGFR敏感突变NSCLC一、二代EGFR-TKI耐药后的治疗选择

2、CSCO NSCLC指南（2022版）推荐将EGFR敏感突变NSCLC耐药患者依据进展情况进行分层，推荐的治疗方案围绕着靶向治疗或含铂双药化疗，当两类方案失败后，可选择单药化疗±贝伐珠单抗或安罗替尼（表1）^[7]：

寡进展/中枢神经进展的患者可继续接受原有EGFR-TKI方案治疗+局部治疗。

推荐一/二代EGFR-TKI治疗失败的广泛进展患者依据T790M检测结果选择对应治疗方案，阳性患者优选奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等三代EGFR-TKI。

对于T790M突变阴性或三代EGFR-TKI治疗失败的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗方案。

靶向及含铂双药化疗失败的患者可选择单药化疗±贝伐珠单抗，或抗血管生成小分子靶向药安罗替尼。

表1. IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后的治疗选择

结合NCCN与CSCO指南可以发现，三代EGFR-TKI在EGFR敏感突变NSCLC耐药患者的治疗中占据重要地位。奥希替尼III期AURA3研究显示，奥希替尼与含铂双药化疗相比，治疗T790M突变耐药NSCLC患者可显著延长中位PFS（1个月 vs. 4.4个月，P<0.001），且亚裔人群的ORR为62.2%，中位PFS为9.7个月，中位OS为23.2个月。阿美替尼II期单臂临床研究显示，一代EGFR-TKI耐药T790M突变NSCLC患者接受阿美替尼后的ORR为68.4%，且耐受性良好。IIB期临床研究显示，伏美替尼治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC受试者的ORR为74%，DCR为94%，中位PFS为9.6个月^[7]。

目前，两大指南关注的耐药突变主要为T790M突变，围绕T790M检测结果指导临床医生规范化治疗。然而，引起EGFR突变晚期NSCLC耐药的机制复杂而多样，需要医学工作者不断探索，使耐药后的治疗模式更加精准，带给患者更多获益。

参考文献：

[1] HOU J, LI H, MA S, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in advanced non-small-cell lung cancer: current status and perspectives [J]. Biomark Res, 2022, 10(1): 21.

[2] ATTILI I, PASSARO A, PISAPIA P, et al. Uncommon EGFR Compound Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Systematic Review of Available Evidence [J]. Curr Oncol, 2022, 29(1): 255-66.

[3] CASTELLANOS E, FELD E, HORN L. Driven by Mutations: The Predictive Value of Mutation Subtype in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer [J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(4): 612-23.

[4] QU F, ZHOU Y, YU W. A review of research progress on mechanisms and overcoming strategies of acquired osimertinib resistance [J]. Anticancer Drugs, 2022, 33(1): e76-e83.

[5] SUN R, HOU Z, ZHANG Y, et al. Drug resistance mechanisms and progress in the treatment of EGFR-mutated lung adenocarcinoma [J]. Oncol Lett, 2022, 24(5): 408.

[6] NCCN. Non-Small Cell Lung Cancer (Version 6.2022) [Z]. 2022

[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南 2022 [M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022.

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审批编号：CN-107744   过期日期：2023-3-20

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