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2022年12月22日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2023年首版非小细胞肺癌（NSCLC）临床实践指南（下文统称为2023.V1版NCCN指南）[1]。作为肿瘤诊疗领域最受关注的权威指南之一，NCCN指南的更新往往也反映着NSCLC治疗的关键动向和趋势。与2022.V6版指南相比，2023.V1版NCCN指南并未大刀阔斧地纳入各种创新治疗药物或方案，更新主要体现在指南的许多细微之处，例如具体语句和注释，但这也同样反映出肿瘤治疗的日渐细化[1]。本文就主要聚焦2023.V1版NCCN指南中，对ALK、MET等NSCLC“罕见突变”的治疗最新推荐，结合指南更新解读临床最新趋势与动向。

一

2023.V1版NCCN指南罕见靶点更新要点

1

EGFR 20号外显子插入突变

EGFR 20号外显子插入突变在NSCLC患者整体人群中的突变频率约为0.1%-4.0%，约占全部EGFR突变阳性NSCLC的1%-12%[2]，因此也符合NSCLC罕见突变（一般定义为突变频率＜5%）的范畴。2023.V1版NCCN指南对EGFR 20号外显子插入突变阳性患者的治疗推荐较2022.V6版指南并无明显变动。

值得注意的更新出现在指南脚注（Footnote）部分，2023.V1版NCCN指南添加了如下信息：如患者既往接受过Mobocertinib治疗，则仍可使用Amivantamab-vmjw，反之亦然，因为两种药物的作用机制不同[1]。

Mobocertinib属于不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用机制为与EGFR中的半胱氨酸797（C797）共价结合；而Amivantamab-vmjw则是同时靶向EGFR和MET的大分子双特异性抗体，目前两种药物都已获美国FDA批准，用于EGFR 20号外显子插入突变阳性NSCLC的后线治疗，但尚无临床数据提示两种药物序贯使用的合理顺序及疗效，因此也有观点认为NCCN指南的这一推荐略显“偏离证据”[3]。

2

KRAS G12C突变

对KRAS G12C突变患者，2023.V1版NCCN指南在后线治疗部分（二线及二线以上治疗），首次推荐了TKI类新药Adagrasib，意味着可选药物不再仅有Sotorasib一种[1]。

本次推荐主要基于Adagrasib注册临床研究KRYSTAL-1在II期研究阶段的疗效数据。对于携带KRAS G12C突变的经治患者，Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）达到42.9%，患者中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位总生存期（OS）达12.5个月[4]。

3

ROS1重排

在ROS1重排患者的后线治疗，即接受克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼三种获NCCN指南推荐的一线治疗药物后，仍出现病情进展患者的治疗时，2023.V1版NCCN指南专门指出，对存在有症状的脑部病情进展的患者，除考虑局部根治性放疗外，还应考虑使用恩曲替尼（如一线使用克唑替尼/塞瑞替尼）或洛拉替尼（如既往未使用过洛拉替尼）[1]。

2023.V1版NCCN指南的更新，主要是明确了恩曲替尼用于有症状的脑部病情进展患者的治疗地位，推荐依据则是恩曲替尼相比克唑替尼等其它TKI，有着更好的中枢神经系统穿透能力[5]，因此更适用于此类患者的治疗。

4

BRAF V600E突变

随着BRAF V600E突变的靶向治疗继续发展，BRAF抑制剂单药或BRAF+MEK抑制剂联合靶向治疗，已逐步成为国内外指南对此类人群的首推治疗方案，例如NCCN指南与2022年版中华医学会肺癌临床诊疗指南[6]，均已基于适应证获批情况，推荐达拉非尼+曲美替尼联合靶向治疗方案，NCCN指南还推荐了达拉非尼或Vemurafenib两种BRAF抑制剂单药治疗[1]，但相应适应证尚未在国内获批。

而靶向治疗的推荐升级，意味着非靶向治疗的推荐地位相应下降，2023.V1版NCCN指南就在更新中，将“针对腺癌或鳞癌的系统性治疗”（即主要为传统含铂化疗的药物治疗）推荐等级，由既往的“在特定条件下使用”降至“其它推荐方案”[1]。

5

分子及生物标志物分析原则

“精准治疗，检测先行”，准确检出罕见突变也是开展精准靶向治疗的关键，2023.V1版NCCN指南在“分子及生物标志物分析原则”部分的更新，主要是首次写入了对HER2（ERBB2）靶点的检测要点推荐，并指出存在HER2激活突变（集中于20号外显子）的患者，使用HER2靶向药物有望获得应答[1]。这也是对近年来抗体偶联药物（ADC）在HER2突变阳性NSCLC治疗中快速发展的响应，相信随着创新药物的适应证在国内获批，我国指南也将快速补充相关更新。

二

中外指南趋势对比及总结

总而言之，相比2022.V6版指南纳入多项NSCLC免疫治疗最新方案的“大更新”，2023.V1版NCCN指南的更新幅度相对平稳，仅有靶向KRAS G12C突变的小分子TKI类药物Adagrasib被列入指南最新推荐[1]。不过这也反映出KRAS G12C突变等相对罕见、既往治疗选择少的NSCLC治疗靶点，近年来的迅猛发展态势。相信随着创新药物临床研究的数据不断公布，2023年NCCN指南还将保持紧跟潮流、快速更新的一贯风格进行推荐。

对我国临床工作者而言，NCCN指南这一国际权威指南，无疑对临床实践具有很高的指导价值，但也应注意国内外指南和药物适应证获批情况的差异。例如对MET14号外显子跳跃突变患者，NCCN指南推荐的治疗优选方案，是在美国获批相应适应证的Capmatinib、Tepotinib两种MET-TKI类靶向药[1]，但上述两种药物在我国尚不可及。

目前*在我国获批治疗MET14号外显子跳跃突变适应证的，则仅有MET-TKI赛沃替尼。其临床II期研究数据显示，赛沃替尼用于经治患者的中位OS可达12.5个月，中位PFS为7.9个月，ORR为49.2%[7]。因此赛沃替尼获得了2022版中华医学会肺癌临床诊疗指南推荐，用于MET14号外显子跳跃突变阳性非鳞状细胞癌患者治疗[5]。在中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中，赛沃替尼也获得II级推荐用于MET14号外显子跳跃突变晚期NSCLC后线治疗[8]。因此，临床工作者在对患者推荐治疗方案时，就应注意这种指南差异。

参考文献：

[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1.2023.

[2]Burnett H,Emich H,Carroll C,et al.Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer:A systematic literature review[J].PLoS One,2021,16(3):e0247620.

[3]Olivier T,Prasad V.Amivantamab and Mobocertinib in Exon 20 insertions EGFR Mutant Lung Cancer,Challenge To The Current Guidelines[J].Translational Oncology,2022,23:101475.

[4]Jänne P A,Riely G J,Gadgeel S M,et al.Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation[J].New England Journal of Medicine,2022,387(2):120-131.

[5]Fischer H,Ullah M,de la Cruz C C,et al.Entrectinib,a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity:differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein[J].Neuro-oncology,2020,22(6):819-829.

[6]中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）[J].中华医学杂志,2022,102(23):1706-1740.

[7]Lu S,Fang J,Li X,et al.Long-Term Efficacy,Safety,and Subgroup Analysis of Savolitinib in Chinese Patients With NSCLCs Harboring MET Exon 14 Skipping Alterations[J].JTO Clinical and Research Reports,2022,3(10):100407.

[8]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南(2022).

审批编号：CN-108075 Expiration Date:2023-3-26

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