传承·创新血液大师谈⑧丨徐州医科大学附属医院徐开林：从“定位”到“地位”——徐医附院血液科的“弯道超车”--粉丝服务平台-粉丝头条-fensifuwu.com

传承·创新血液大师谈⑧丨徐州医科大学附属医院徐开林：从“定位”到“地位”——徐医附院血液科的“弯道超车”

故事 12-29 来源：医师报

2021年刚过新年，在新华社等主流媒体上，《中国CAR-T技术成功治愈外籍癌症患者》的新闻格外引人关注。1月23日，中央电视台中文国际频道在《今日环球》栏目专门对此进行了一场特别报道，介绍徐州医科大学附属医院（以下简称“徐医附院”）血液科在徐州医科大学肿瘤研究所的支持下利用嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）成功治疗巴基斯坦多发性骨髓瘤患者的故事。

这则新闻的主人公是来自巴基斯坦的安朱姆，在2017年8月被确诊为“多发性骨髓瘤”。在经历了药物治疗、自体造血干细胞移植等多种治疗方法后效果不理想。他在国际顶级血液病学《Lancet Haematology（柳叶刀——血液病学）》杂志上看到了徐州医科大学附属医院血液科徐开林教授、李振宇教授团队和江苏省肿瘤生物治疗研究所郑骏年教授团队于2019年8月1日共同发表CAR-T治疗的最新临床成果后，看到了治疗的新希望。经过多方协调，他于2020年11月入住徐医附院，接受了这个国际首创的CAR-T疗法治疗他的多发性骨髓瘤。经过全体医护人员的精心救治和悉心护理，他从刚开始只能卧床休息，生活不能自理的状态，回国后可以每天走路上下班，恢复了往日的幸福生活。巴基斯坦时报随后进行了追踪报道，巴基斯坦总领事馆特此致信徐医附院表示感谢。

事实上，这只是徐州医科大学血研所和徐医附院血液科近年来在CAR-T治疗领域取得突破性成果的一个典型代表。在40多年的学科建设中，徐医附院血液人开拓创新，笃行不怠，在血液肿瘤疑难病例的诊疗、造血干细胞移植，尤其是CAR-T研究方面，取得多项突破性成果，在竞争激烈的细胞治疗赛道中成为国内的一匹令人瞩目的“黑马”。

“小学科”成长记

作为拥有125年历史的徐医附院众多学科中的“小学科”，血液科仅仅只有40年的历史。然而，在历任科主任的带领下，学科快速发展，成为整个中国乃至国际血液届不容小觑的新生力量。

徐医附院血液科发展至今，已然经历5位主任。徐州医科大学血液病研究所所长、徐医附院血液科学科带头人徐开林教授替我们梳理了血液科的发展历程：

1972年，时任大内科主任邓树才教授牵头组建了徐医附院内科血液病学组，当时仅仅只有7张病床，专科人才和能力处于起步阶段，因此临床上只能处理一般像急慢性白血病、再生障碍性贫血这类最为常见的一些疾病；1981年，潘秀英教授担任科主任，此时学科发展到23张病床，最为重要的是，这一阶段首次开展了同种异基因造血干细胞移植，在技术方面上升了一个平台，血液科也拥有了一个独立的学科实验室。

1998年，从中国协和医科大学毕业的徐开林博士回到徐医附院，担任血液科主任。攻读博士研究生期间，徐开林就以踏踏实实做学问的品质受到导师的青睐，并被授予“优秀博士研究生”称号。尤其是2001年徐医附院血液科跃入江苏省省级重点临床专科行列后，学科在造血干细胞移植方面实现了质的飞跃。2005年，徐开林教授团队首次同时进行两例台湾同胞作为供者的海峡两岸骨髓和干细胞移植手术，期间徐开林教授率领团队拿到了科室有史以来第一个国家自然科学基金项目，在造血干细胞移植的免疫耐受领域开展了一系列深入研究。

2002年，徐开林教授担任学科带头人以及造血干细胞移植中心主任，他和血液科主任何徐彭教授一起，在开展新技术的同时，加大了对血液病的基础研究，在常规实验室以外，成立了移植免疫实验室，以及分子生物学平台实验室，让基础科研支持临床有了更强有力的保障，也为血液病研究所的建立奠定了基础。

2009年至今，李振宇教授接任血液科主任，学科进入了快速发展阶段。大家精诚团结，一致向上，以徐开林教授为带头人开发的新技术新成果在国内外引起很大反响。这里的治疗中心是国内最早应用CAR-T治疗血液病的单位之一，也是国内最早自行研发、最早临床使用人源化CAR-T的单位，对难治复发的急性B淋巴细胞白血病缓解率达到90%以上，对淋巴瘤和多发性骨髓瘤也有很高的缓解率，徐开林教授也因此被业内称为“CAR-T先行专家”之一。

也是在这段时期，徐州医科大学血液病研究所正式成立。在徐开林教授的带领下，他们以创新为理念，始终坚持以科研带动临床发展，围绕着造血干细胞移植、CAR-T、骨髓微环境与血小板、血液肿瘤干细胞方向，承担国家自然科学基金60项和省部级课题100余项，发表论文300余篇，其中SCI收录论文200余篇。获教育部高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)二等奖2项;中华医学科技三等奖1项;江苏省科技进步二等奖1项;省医学新技术引进奖十余项;省医学科技二等奖1项。

经过40年传承积淀，无论是学科规模还是学术高度，徐医附院血液科昂然迈入国内一流强科之列。

审时度势从突破到引领

1999年，徐开林远赴在美国北卡罗莱纳大学医院进行1年零八个月的博士后研究工作，主要从事第三代慢病毒载体的研究。徐开林是出了名的爱“泡”实验室，仅一年时间就完成了慢病毒载体的优化改造及其包装细胞系的建立，一寸厚的临床和实验研究记录就攒了4大本。国际著名的分子生物学家Kafri教授感慨地说：“像Doctor Xu如此拼命地工作，这在我的所有合作伙伴中从未见过，他富有成效的工作推动了血液病研究的进步。”2001年，他毅然决然地选择重返徐医附院，肩负起徐医附院血液科发展的重任。扎实的科研基础以及在国外工作取得的开阔视野，让他在带领全科人员精进技术的同时，开始思考学科未来的发展方向。

在人类与癌症抗争的历史长河中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞疗法绝对称得上是突破性疗法，占据了肿瘤免疫治疗的重要高地，尤其是在血液肿瘤方面，在一定程度上改变了癌症治疗的格局。CAR-T研究中使用了慢病毒作为转染载体，可携带更大的基因片段进入T细胞，而慢病毒改造和优化在CAR的结构设计中起着举足轻重的作用，这让对于慢病毒有深入研究的徐开林意识到，这或许是一个弯道超车的时机。凭借技术上的优势，徐开林和大学肿瘤研究所联合攻关，自主研发，使得徐医附院血液科成为国内少数几家最早做CAR-T研发并进入临床试验的血液病中心。

起步阶段的研发不是一帆风顺的。由研究者发起的临床研究和试验不但有很多技术上的问题需要不断解决，还需要研究人员高度的责任心。徐开林教授介绍说，CAR-T细胞产品进入临床后，首先要做爬坡试验，从小剂量逐渐加大剂量，“为了防止个别患者安全方面不到位的地方，我们时时刻刻把患者的安全放在首位，真正把安全性研究落到实处，使我们的CAR-T能够切实服务于患者。”

2016年开始，徐开林教授团队针对复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）进行了人源化BCMA靶点和CD19靶点联合的单臂临床试验，经过3年时间的临床研究，总有效率（ORR）达到了80%-100%，中位无进展生存期达到18.3个月，是目前国际用CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤长期生存的最好指标。美国宾夕法尼亚大学的高尔福教授，在国际著名期刊Lancet Haematol上专门撰文评价，说徐医附院的“BCMA CAR-T和CD19 CAR-T联合治疗代表了国际上的最新水平。”徐开林教授团队还通过试验证明中枢神经系统白血病（CNSL）不再是CAR-T治疗的禁区。2022年3月，他与国内另外四家中心联合发表于BLOOD的文章中，报告了在48例输注患者中CD19 CAR-T治疗R/R B-ALL CNSL患者的缓解率、毒性和可行性分析，研究表明，对于既往临床试验作为排除标准的预后不佳的CNSL患者，CAR-T提供了一种潜在的治疗选择。

截止目前，徐医附院血液科已经进行了700多例CAR-T的治疗，相应论文发表在JCO，Lancet Haematology，Blood，Leukemia,Am J Hematol等国际顶尖血液病杂志上，他们的研究成果也得到了国际国内同行的共同关注。

自主研发在国际舞台发出中国声音

作为国内最早研发与应用CAR-T治疗血液病的单位之一，徐开林教授团队与徐州医科大学肿瘤研究所合作进行了多项自主科研项目研发，启动多项研究者发起的从基础研究到临床试验的项目，并在国际权威性期刊发表以及国际血液大会上进行交流，甚至吸引了不少国外的患者前来就医。

2022年5月，国家发改委印发了《“十四五”生物经济发展规划》，提出要发展基因诊疗、干细胞治疗、免疫细胞治疗等新技术，强化产学研用协同联动，加快相关技术产品转化和临床应用，推动形成再生医学和精准医学治疗新模式。

对此，徐开林教授表示，“这项政策的出台，无论是对于广大患者，还是从事这方面研究的科技工作者，医务工作者以及技术人员，都是一件非常好的事情。一方面，商品化的CAR-T产品能给晚期血液肿瘤患者带来治疗的获益，使患者多了一个更高科技含量治疗手段，也能让研究者发起的临床试验更加规范化、科学化，让我们更加有信心赶超世界先进国家。使广大患者获益，这才是我们最大的愿望。”

CAR-T细胞免疫疗法给血液系统恶性肿瘤患者带来了新的希望，让难治性、复发性血液系统恶性肿瘤有了治愈的可能。不过CAR-T细胞治疗在当下仍然存在诸多挑战，如免疫原性、耐药性、毒性等，徐开林教授团队未来准备在复发机制上加大研究力度，研发出更多更好的靶点，使患者能够有更多行之有效的选择，得到更多的获益。同时通过产学研的强强联合，在细胞治疗方面有更好的发展。在细胞治疗之外，徐开林教授团队20多年来还一直在移植免疫耐受领域进行研究。他最后表示，“随着基因编辑技术的发展以及其他免疫靶点药物的开发，通过设计上的不断优化以及与其他免疫疗法的联合使用，相信CAR-T细胞仍然是最有前景的癌症免疫治疗手段之一，并有希望在未来突破实体瘤限制，扩大适应证，治愈更多疾病。”