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四张图表带你盘点免疫检查点抑制剂的内分泌不良反应

撰文 |蓝鲸晓虎

免疫检查点抑制剂 (checkpoint inhibitors , CPI)是一系列恶性肿瘤的高效治疗药物,可显著改善患者的生存期（表1）。但CPI可引起显著的免疫相关不良事件 (irAE)，最常累及皮肤、胃肠道和肝脏。约10%接受CPI治疗的患者出现内分泌系统irAE，包括血糖升高、垂体炎、肾上腺炎、甲状腺炎。内分泌系统irAE的症状可能是非特异性的，与其他治疗相关不良反应类似，若不能早期识别可能导致患者死亡，必须引起足够重视。

表1. 常用的免疫治疗药物及其类别和适应证

美国食药监局发布的不良事件通用术语标准（CTCAE）将irAE分为5级，CTCAE 1-2级为轻中度不良反应，3-4级为重度不良反应。根据CTCAE分级，本文介绍CPI相关内分泌irAE的早期识别和处理流程。

肾上腺功能不全

CPI诱发肾上腺功能不全的发生率约为0.4~2%，联合用药时发生率为4~8%。皮质醇缺乏的特征可能是非特异性的。任何接受CPI且出现严重不适的患者均应考虑出现急性皮质醇缺乏，并按急性肾上腺功能不全治疗，直至获取血清皮质醇结果。当患者接受适当的内分泌替代治疗后病情恢复稳定，可逐渐减少糖皮质激素剂量并继续接受免疫治疗。

表2. 与皮质醇缺乏相符的危及生命（CTCAE 3-4级）患者的处置流程

注意事项： 

1.获取患者用药情况：

※ 服用地塞米松&0.75 mg/d或泼尼松龙&3 mg/d的患者可能存在内源性HPA轴抑制，使血清皮质醇水平<50 nmol/L。此类患者可能需要更高剂量的糖皮质激素，应咨询内分泌科意见；

※泼尼松龙可在皮质醇测定中发生交叉反应，导致数值假性升高，请咨询检验科/内分泌科意见

※口服雌激素的女性由于雌激素对皮质醇结合球蛋白水平的影响，血清总皮质醇水平升高，引起结果假性正常，请咨询内分泌科意见。

2.如果患者有明显的低钠血症但血清皮质醇正常，请咨询内分泌学学会紧急内分泌指导：按严重症状性低钠血症的紧急处理

3.急性/亚急性疾病可导致下丘脑促性腺激素和甲状腺轴抑制恢复，对垂体炎的诊断产生误导

4.免疫治疗可诱导许多毒性，可模拟、诱发或与肾上腺功能不全同时出现，应结合临床。

5.垂体MRI可帮助诊断继发于垂体炎的垂体功能减退症，并排除其他原因（例如垂体转移、巧合性大腺瘤）；在无神经系统特征的情况下，无iv.甲泼尼龙治疗的适应证

6.免疫治疗可引起肾上腺炎。生理剂量的氢化可的松不能提供足够的盐皮质激素替代，这些患者可能持续存在低血压和低钠血症；如果证实为原发性肾上腺功能衰竭，需启动氟氢可的松替代治疗

表3. 与皮质醇缺乏相符的轻、中症（CTCAE 1-2级）患者的处置流程

注意事项：

1.获取患者用药情况：服用地塞米松&0.75 mg/d或泼尼松龙&3 mg/d的患者可能存在内源性HPA轴抑制，使血清皮质醇水平<50 nmol/L。此类患者可能需要更高剂量的糖皮质激素，应咨询内分泌科意见。

甲状腺炎

CPI最常见的内分泌不良反应是甲状腺炎，但极少出现危及生命的情况。ICI治疗期间甲状腺功能减退和甲状腺毒症的总体发生率分别为6.6%和2.9%。接受抗PD-1或抗 PD-1/CTLA-4 抗体治疗期间甲状腺irAE的发生率显著高于抗 CTLA-4 抗体治疗。一般而言，CPI相关甲状腺炎的首发表现为一过性甲状腺功能亢进，可能无症状，随后演变为永久性亚临床或显性甲状腺功能减退。

甲状腺亢进期应用β受体阻滞剂对症处理，并定期监测甲状腺功能检查。随后发生甲状腺功能减退时需接受甲状腺素治疗。为避免诱发肾上腺危象，在排除皮质醇缺乏之前，不得使用左甲状腺素。糖皮质激素、硫代酰胺治疗（卡比马唑/丙基硫氧嘧啶）在治疗中没有价值。一旦患者接受适当的内分泌治疗后临床稳定，可恢复免疫治疗。

表4. 与甲状腺功能障碍相符的轻、中症（CTCAE 1-2级）患者的管理流程

注意事项：

1.左旋甲状腺素75 μg qod，有房颤/缺血性心脏病病史者从25 μg开始

2.如果怀疑垂体功能减退，在给予左旋甲状腺素前检查皮质醇水平，必要时启动氢化可的松治疗

垂体炎

垂体炎是一种免疫介导的垂体炎症，在接受CPI联合治疗的患者中发生率约为10.5%，单药治疗中的发生率为1~17%。与 CPI 相关垂体炎会导致一种或多种垂体轴的永久性功能减退。与垂体功能减退症的多数原因（如放疗、手术、垂体腺瘤）不同，垂体炎会导致孤立性 ACTH 缺乏，可表现为急性皮质醇缺乏，可按文中所述的表2进行处理。

•如果临床怀疑垂体炎，则应尽快进行对比增强 MRI 垂体扫描。

•头痛、复视和颅神经麻痹（CTCAE 3-4级）应触发垂体紧急 MRI 扫描，颅内转移作为鉴别诊断；考虑静脉给予甲泼尼龙治疗。

IV 甲泼尼龙在治疗任何原因引起的自身免疫性垂体炎中的价值存在争议，并且很少有证据表明其可逆转 CPI 诱导的垂体炎诱发的激素缺乏，但可能对视交叉受损导致视野缺损，颅神经麻痹和某些情况下的头痛有效。

垂体炎可导致TSH 和促性腺激素缺乏（与CPI 种类有关，不同药物的发生频率不同），急性期无需干预，如果上述情况持续存在，应进转诊至内分泌科治疗。

血糖升高

CPI 可诱发胰腺衰竭和胰岛素缺乏。用于治疗免疫介导的并发症的超生理剂量糖皮质激素可引起或加重高血糖。所有接受 CPI 治疗出现不适患者均应监测血糖、胰腺抗体（GAD 65）和C肽水平。

参考文献：

[1] Higham CE, Olsson-Brown A, Carroll P, Cooksley T, Larkin J, Lorigan P, Morganstein D, Trainer PJ; Society for Endocrinology Clinical Committee. SOCIETY FOR ENDOCRINOLOGY