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迄今为止，肺癌仍是全世界最常见的恶性肿瘤，随着预期寿命的延长，表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）老年患者的数量也相应增加。与较为年轻的患者群体不同，老年患者往往体力状况较差、并发症较多且存在多重用药，因此常被排除于临床试验外，其标准治疗方案至今仍存在争议。基于此，本文将结合最新研究进展，探讨老年患者的最佳治疗策略，以期为临床治疗提供参考。

我国人口老龄化问题日趋严重，老年EGFR突变NSCLC患者群体临床用药亟需关注

近年来，随着人口老龄化的加剧，癌症发病率和死亡率也随年龄的增长而增加。肺癌当前仍是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，据调查，新发肺癌患者中，老年群体占比70%左右，其中65岁以上人群约占46.9%，70岁以上人群约占20%，且这个比例未来可能继续增加^[1]。

NSCLC是肺癌中最常见的病理类型，NSCLC患者中最常见的驱动基因突变为EGFR突变，据统计^[2]，亚洲/中国NSCLC人群中EGFR突变的发生率可达40%-55%。对于此类患者，中国临床肿瘤学会NSCLC专家委员会指出^[3]，三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）单药（奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼）是EGFR经典突变晚期NSCLC患者的一线优选方案，也是一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的二线/后线治疗选择。

以三代EGFR-TKI代表药物奥希替尼为例，其经典研究FLAURA表明^[4,5]，相较于一代EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼），奥希替尼一线治疗可显著提高EGFR 敏感突变晚期NSCLC患者的生存获益（中位PFS[无进展生存期]：18.9个月vs 10.2个月 ；中位OS[总生存期]：38.6个月vs 31.8个月）。此外，AURA3研究也证实了奥希替尼在EGFR-TKI耐药后T790M突变的NSCLC患者中的优越疗效^[6]，奥希替尼组的客观缓解率（ORR：71% vs 31%）和中位PFS（10.1个月 vs 4.4个月）结果显著优于含铂双药化疗。

除奥希替尼外，国产三代EGFR-TKIs阿美替尼和伏美替尼也是EGFR突变NSCLC患者的一线/二线治疗优选。AENEAS研究^[7]和FURLONG研究^[8]显示，相较于吉非替尼，阿美替尼（中位PFS：19.3个月vs 9.9个月）和伏美替尼（中位PFS：20.8个月vs 11.1个月）一线治疗均可带来显著的PFS获益。同时，在EGFR T790M突变NSCLC患者中，阿美替尼和伏美替尼依然疗效可靠，两种药物的ORR分别为68.9%和74%，PFS分别为12.4个月和9.6个月^[9,10]。

值得深思的是，对于频频被临床试验除名的老年患者，这些临床试验的结论是否同样适用？

三代EGFR-TKI作为EGFR突变NSCLC老年患者的一线/二线治疗方案同样有效且安全

近年来，已有多项临床研究和回顾性分析评估了老年患者使用三代EGFR-TKI疗效和安全性。

三代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变NSCLC老年患者兼顾疗效与安全

一项观察性研究显示^[11]，三代EGFR-TKI一线治疗75岁或以上EGFR突变NSCLC患者，ORR可达75.2%，中位PFS为19.4个月，与既往临床试验结果相当（FLAURA：ORR为80%；中位PFS：18.9个月）^[4]；在安全性方面，尽管肺炎的发生率较高，但发生肺炎时，可通过适当减量耐受。也有临床研究表明^[12]，对于≥75岁的老年患者，三代EGFR-TKI是可以耐受的，虽然老年患者的肺炎发生率高于年轻患者，但仅1例为3级或以上，所有患者在停用三代EGFR-TKI或给予皮质类固醇治疗后恢复。此外，有荟萃分析指出^[13,14]，在≥65岁的老年患者中，相较于一/二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI不良反应少且PFS获益显著，可作为老年患者的首选EGFR-TKI。

三代EGFR-TKI二线治疗EGFR T790M突变NSCLC老年患者疗效可靠

除可作为EGFR突变NSCLC老年患者的一线优选方案外，对于一代/二代EGFR-TKI治疗失败且存在T790M突变的晚期NSCLC老年患者，三代EGFR-TKI同样效果显著。一项临床研究表明^[15]，即使在≥75岁的EGFR T790M突变NSCLC老年患者中，三代EGFR-TKI依旧有效且安全性良好，中位PFS（11.9个月） 和 中位OS（22.0 个月）结果与既往研究数据相当^[16]。在安全性方面，与一线治疗中的安全特征一致，同样需注意药物性肺损伤的发生。

三代EGFR-TKI如何安全用于EGFR突变NSCLC老年患者？

考虑到老年患者的并发症和合并用药较多，在选择治疗方案时，需格外注意治疗的安全性。相较于其他EGFR-TKI相关不良事件，间质性肺炎（ILD）的发生率虽然较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命，而高龄又是ILD发生的风险因素^[17]，上述研究也提示，老年患者肺炎的发生率有所增加，因此，早期发现识别ILD以及提前采取相关的预防措施至关重要。

针对ILD，EGFR-TKI不良反应管理专家共识给出如下预防和管理建议^[17]：

（1）从预防角度来讲：使用三代EGFR-TKI治疗前，应对老年患者进行临床获益与潜在风险评估，尽量避免高龄以外的其他ILD风险因素，如男性、吸烟、既往有肺部放疗史等。治疗期间应加强对患者呼吸功能的监测和影像学检查，做到早发现（患者突发咳嗽加重、呼吸困难，应及时想到ILD）、早停药、早治疗。

（2）发生ILD时的处理建议：ILD的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时进行再评估和检查。

（3）ILD后的再次用药建议：发生药物相关性ILD后，在肺部损害缓解前不宜再次使用三代EGFR-TKI。对于3级以上患者，建议永久停药。1级-2级患者待肺间质损伤消退或治愈后，在全面充分评估临床获益与潜在风险后，且在没有其他种类全身系统治疗药物可以选择的情况下，方可考虑谨慎再次使用三代EGFR-TKI，治疗期间需密切观察病情，如果再次发生ILD，则永久停药。

总结与展望

综上所述，无论是作为EGFR突变NSCLC老年患者的一线治疗，还是在一代/二代EGFR-TKI治疗失败后存在T790M突变的NSCLC老年患者中，三代EGFR-TKI均疗效显著且可耐受。但值得注意的是，在治疗过程中，需关注药物相关毒性（尤其是肺炎）的发生情况，并做好随访管理。期待未来能开展更大规模的临床研究，在更多的老年群体中进一步佐证上述结果，进而造福更多的老年肺癌患者！

参考文献：

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