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新型ADC药物广泛覆盖HER2阳性/低表达晚期乳腺癌，未来可期。

一年一度的SABCS大会于当地时间2022年12月10日完美落幕，本次大会一如既往公布了一系列前沿进展，各项成果璀璨夺目，为乳腺癌患者带来全新的治疗选择和希望。其中新型ADC药物T-DXd再度携多项重磅研究精彩亮相，在HER2阳性、HER2低表达晚期乳腺癌治疗领域的研究成果备受领域学者关注。值此契机，医学界肿瘤频道特邀宋国红教授深入解读相关研究进展及临床意义。

T-DXd的重磅研究DESTINY-Breast02（DB02）于2022年SABCS大会中正式公布研究结果，另一项里程碑式研究DESTINY-Breast03（DB03）也在本次大会中公布第二次中期分析结果，请您介绍这两项研究的数据亮点。

宋国红教授：早在2019年12月，基于单臂Ⅱ期DESTINY-Breast01研究的突破性获益，FDA附条件加速批准T-DXd用于至少接受过两种抗HER2的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗^[1]。DB02研究是DB01的验证性Ⅲ期临床试验。该研究纳入既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，评估T-DXd（5.4mg/kg）与医生选择方案（TPC，曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨）的有效性和安全性。共纳入608例患者，2:1随机至T-DXd组（406例）和TPC组（201例）。截至2022年6月30日，两组的中位随访时间分别为21.5个月和18.6个月，T-DXd组中23.3%的患者仍在接受治疗，而TPC组仅有2.6%的患者继续接受治疗^[2]。

主要研究终点方面，相比TPC组，T-DXd组降低疾病进展或死亡风险64%，盲态独立审评中心（BICR）评估的中位PFS分别为17.8个月和6.9个月。研究者评估的PFS具有相同趋势，分别为16.7个月 vs 5.5个月。且PFS获益趋势不受年龄、激素受体状态、既往帕妥珠单抗治疗、内脏转移、既往治疗线数和脑转移状态等的影响。DB02研究进一步验证了DB01的数据结果，夯实了T-Dxd在后线治疗的地位。

图1. DB02研究中BICR评估的PFS获益及各亚组PFS获益

DB03研究则将T-Dxd的治疗地位进一步前移到晚期二线，头对头比较T-DXd与T-DM1的疗效和安全性的III期临床研究，也是T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的第一项Ⅲ期试验。该研究共纳入524例患者按1:1随机分配分别接受T-DXd 5.4mg/kg或T-DM1 3.6mg/kg Q3W。截至2022年7月25日，共观察到169例OS事件。T-DXd组的中位随访时间为28.4个月，29.2%的患者仍在接受治疗；T-DM1组的中位随访时间为26.5个月，6.9%的患者继续接受治疗^[3]。

本次大会更新的数据显示，主要研究终点BICR评估的中位PFS在T-DXd组为28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4倍余，进展或死亡风险显著降低67%（95%CI 0.26-0.43；P＜0.000001）。实际上，早在2021年ESMO大会中DB03研究的次要研究终点——研究者评估的PFS就已经达到25.1个月，这一数据的公布在当时引起了极大的轰动，已经超越了CLEOPATRA研究中曲帕双靶一线治疗的PFS结果（18.7个月）^[4]。随着随访时间延长，T-DXd再次刷新了HER2阳性乳腺癌二线治疗的PFS获益纪录。不禁让人期待T-DXd在一线应用为HER2阳性晚期乳腺癌带来更富希望的治疗方案。

图2. DB03研究中BICR评估的PFS结果

另外，本次SABCS大会更新的数据显示，相比T-DM1，T-DXd可显著延长OS，降低死亡风险36%（HR=0.64，95%Cl 0.47-0.87，P=0.0037，超过预先规定的显著性界限P=0.013）。24个月OS率分别为77.4%和69.9%。并且，从公布的总生存KM曲线来看，后续两组的差异可能会随着随访时间延长而越来越明显。

图3. DB03研究中OS结果

值得一提的是，DB03研究此次也公布了研究者评估的中位PFS2，两组分别为40.5个月和25.7个月。两组分别有70.8%和78.6%的患者接受了后续抗肿瘤治疗，其中T-DM1组有17.3%的患者使用了T-DXd。即便T-DM1组二线治疗进展后允许交叉接受T-DXd治疗，T-DXd组仍然具有更长的PFS2。这一显著获益提示，T-DXd在前线治疗更易获得较长PFS获益，也提示了“好药用在前线”的理念。

图4. DB03研究中接受T-DXd或T-DM1治疗发生疾病进展后的后续治疗以及PFS2

DESTINY-Breast04（DB04）是T-DXd在乳腺癌抗HER2治疗历史上又一个具有里程碑意义的关键研究，该研究在今年SABCS更新了亚组分析的结果，请您解读相关的研究数据。

宋国红教授：DB04是一项全球、随机、开放性、注册III期试验，评估了T-DXd（5.4mg/kg）对比TPC（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）治疗既往接受过1-2线化疗的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者。该研究在2022年ASCO大会上一经公布即引起业界轰动，在乳腺癌抗HER2治疗历史上具有里程碑意义，标志着T-DXd为HER2低表达这一类晚期乳腺癌患者人群带来新的靶向治疗标准，重塑了乳腺癌治疗格局。

该研究共纳入557例患者，以2:1的比例随机接受T-DXd或TPC治疗。主要研究终点为HR阳性患者中BICR评估的PFS，关键次要终点为总体人群中BICR评估的PFS，以及总体人群和HR阳性人群的OS^[5]。

相较于TPC，T-DXd可使HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险显著降低49%，中位PFS几乎延长了一倍（10.1个月 vs 5.4个月）。中位OS分别为23.9个月 vs 17.5个月，死亡风险均降低36%。

总人群中T-DXd和TPC组中位PFS分别为9.9 vs 5.1个月，中位OS分别为23.4 个月 vs 16.8个月。

HR阴性患者中，两组中位PFS分别为8.5个月 vs 2.9个月。中位OS延长了一倍多，分别为18.2个月 vs 8.3个月。DB04研究中纳入了11.3%的HR阴性/HER2低表达人群，从疗效数据上看，T-DXd治疗既往接受过1-2线化疗的HR阴性/HER2低表达乳腺癌患者呈现出一定优势，可作为一线治疗进展后的重要选择方案。

图5. DB04研究中HR阳性和总人群的PFS和OS

今年SABCS大会中公布了DB04研究的亚组分析数据，T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌的疗效在各亚组表现出一致性，与肿瘤负荷高低、既往是否使用过CDK4/6抑制剂、疾病是否快速进展、基线是否脑转移无关。其中，在接受过CDK4/6抑制剂进展后的HR阳性患者中，T-DXd和TPC组的中位PFS分别为10.0个月 vs 5.4个月，ORR分别为50.6%和13%，提示T-DXd或将为CDK4/6抑制剂经治的HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌提供后续治疗选择^[6]。

图6. DB04研究中是否CDK4/6抑制剂经治HR阳性患者的PFS

值得一提的是，在快速进展（在完成早期乳腺癌既往化疗后6个月内疾病进展）患者亚组中，T-DXd组有50%的患者达到客观缓解，而TPC治疗组为0%；同时，T-DXd组的中位PFS也长于TPC组。另外，既往使用/未使用过CDK4/6抑制剂、肿瘤负荷高或低，各亚组的总体安全性特征基本一致。总体而言，上述数据继续支持T-DXd作为新的标准治疗用于HER2低表达晚期乳腺癌患者^[6]。

同时，本次大会中还更新了HER2低表达状态测定的数据，DB04研究的中心实验室使用PATHWAY HER2 4B5进行免疫组化检测，研究结果显示，既往病例报告为HER2低表达的患者于中心实验室检测的HER2低表达一致性为78%，提示HER2低表达的检测标准较为完备^[7]。规范HER2检测流程，进行HER2判读培训和检测质控活动，乳腺癌的HER2检测结果也将更加精准，从而指导临床医生选择行之有效的治疗策略。

从后线到前线，ADC的探索无止境，本次SABCS大会还发布了两项T-DXd一线治疗晚期乳腺癌的研究成果，支持T-DXd单药或联合方案在晚期乳腺癌一线治疗的应用，进一步拓宽了T-DXd的获益人群。请您介绍T-DXd在晚期乳腺癌一线治疗中的研究数据。

宋国红教授：ADC药物引领了肿瘤靶向治疗的新时代，T-DXd作为ADC赛道的明星药物，具备高毒性、高均一性、强效旁杀者效应等优势，在HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗中大获成功。同时，T-DXd还将战线前移，在晚期乳腺癌一线治疗中布局了相关研究并取得了初步成果。

DESTINY-Breast07（DB07）是一项评估T-DXd联合其他多种药物用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的ⅠB/Ⅱ期研究。该研究的第一阶段为剂量探索阶段，包括T-DXd＋度伐利尤单抗、帕妥珠单抗、紫杉醇、度伐利尤单抗＋紫杉醇、图卡替尼等5个队列；第二阶段为剂量扩展阶段，包括T-DXd单药、前述5个队列以及T-DXd单药或联合图卡替尼用于活动性脑转移患者等8个队列（队列0-7）。主要终点是安全性和耐受性，并确定Ⅱ期临床研究的推荐剂量（RP2D）。次要终点为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1），PFS2，缓解持续时间（DOR），总生存期（OS）等。

本次SABCS大会公布了T-DXd单药和T-DXd+帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效分析结果^[8]。截至2022年7月1日，单药组共纳入23例患者，联合组共22例患者，两组中位随访时间分别为11.0个月和10.0个月。在安全性方面，≥3级不良反应事件（AE）的发生率分别为30.4%和40.9%，严重AE发生率分别为8.7%和13.6%。在疾病缓解方面，单药组中87.0%的患者观察到肿瘤缩小，联合组中为81.8%。临床前研究表明，与单独给药相比，T-DXd联合帕妥珠单抗可更快速有效地内化，更大程度地降低HER2蛋白总量，并增强HER2表达细胞的内化。

图7. DB07研究中T-DXd单药以及联合帕妥珠单抗治疗后靶病灶大小的最佳变化百分比

总体而言，T-DXd单药和联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌均展现出具良好的抗肿瘤活性，并且不良反应特征与T-DXd既往研究中报告的一致。这些结果支持T-DXd单药或联合帕妥珠单抗一线治疗在更大型临床研究中的应用。Ⅲ期临床研究DESTINY-Breast09将评估T-DXd联合或不联合帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性，是T-DXd挑战当前一线标准治疗方案的首个大型III期临床研究，期待此研究的成功重新定义HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新标准。

此外，本次大会中还更新了BEGONIA研究中T-DXd联合度伐利尤单抗（队列6）的第二部分结果^[9]。BEGONIA研究是一项多中心、多臂、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期临床试验，旨在评价度伐利尤单抗联合其他疗法（包括ADC）用于晚期转移性三阴性乳腺癌（TNBC）一线治疗的疗效和安全性。其中，队列6纳入HR阴性/HER2低表达（IHC2+/ISH-、IHC1+/ISH-）患者，主要终点为安全性和耐受性。

截至2022年7月22日，共有58例患者接受了T-DXd+度伐利尤单抗治疗，其中28例患者仍在治疗中，10例患者因AE停用联合治疗，19例患者因疾病进展停用，4例患者因其他原因停用。中位随访时间为13.4个月。疗效评估显示，联合治疗的ORR为56.9%，IHC1+和IHC2+的患者分别为67.6%和38.1%。

图8. BEGONIA研究中接受T-DXd+度伐利尤单抗治疗后靶病灶大小的最佳变化百分比及ORR

在安全性方面，未报告剂量限制性毒性。常见AE主要是消化道和血液学毒性；3/4级AE主要是血液学，最常见的是中性粒细胞减少（22.4%）和贫血（8.6%）。17.2%的患者因AE导致联合治疗停药，55.2%的患者因AE导致剂量中断。度伐利尤单抗相关≥10%的特殊影响AE（AESI）包括腹泻、甲状腺功能减退、ILD/非感染性肺炎和皮疹，大多数病例为1/2级。T-DXd治疗≥10%的AESI为ILD/非感染性肺炎，大多数病例为1/2级。对于HR阴性/HER2-low的晚期TNBC患者，T-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗显示出可耐受且可管理的安全性特征，与单个药物的已知特征一致。

BEGONIA研究更新的结果再次证明了T-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗HR阴性/HER2低表达晚期乳腺癌显示了良好的缓解率和安全性，且安全性良好，没有观察到剂量限制性毒性。支持此一线联合方案在HR阴性/HER2-low晚期乳腺癌中进行进一步探索。

总结

新型ADC药物T-DXd一经问世就引起业界广泛关注。最早基于DB01研究的惊艳疗效，T-DXd获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗。DB02研究完美验证了DB01的成果。随后，DB03研究中T-DXd成功挑战T-DM1，树立了HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗新标准。本次SABCS更新的数据显示，随着随访时间延长，T-DXd再次刷新二线治疗的PFS获益高度，并且PFS获益可以转化为OS获益，二线使用T-DXd也不会影响后续药物的疗效，夯实了T-DXd的二线治疗地位。不仅如此，T-DXd还布局HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗并取得了初步成果。希望DB09研究延续后线治疗的获益，成功挑战当前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准方案，再度改写乳腺癌治疗格局，为乳腺癌一线治疗带来新希望。

另外，DB04研究验证了T-DXd对HER2低表达晚期乳腺癌的确切疗效，填补HER2低表达乳腺癌治疗空白，开启了乳腺癌以治疗为导向的“HER2阳性、HER2低表达、HER2阴性”三分法分类的新时代。在单药取得突破性获益的同时，T-DXd也布局了联合治疗的研究探索，初步结果在BEGONIA及DB07研究中得以证实。期待T-DXd更多研究结果的公布进一步丰富晚期乳腺癌患者的治疗选择，惠及更多患者。

参考文献：

[1].Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.

[2].Krop I, Yeon H. Park YH, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan vs physician’s choice in patients with HER2+ unresectable and/or metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: primary results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast02. 2022 SABCS. GS2-01.

[3].Hurvitz SA, Chung WP, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02.

[4].Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[5].Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[6].Harbeck N, Modi S, Jacot W, et al. Trastuzumab deruxtecan vs treatment of physician’s choice in patients with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer: Subgroup analyses from DESTINY Breast04. 2022 SABCS. P1-11-01.

[7].Prat A, Modi S, Tsurutani JJ, et al. Determination of HER2-low status in tumors of patients with unresectable and/or metastatic breast cancer in DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. HER2-18.

[8].Hamilton E, Jhaveri K, Loi S, et al; Dose-Expansion Study of Trastuzumab Deruxtecan as Monotherapy or Combined With Pertuzumab in Patients With Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive (HER2+) Breast Cancer in DESTINY-Breast07 (DB-07). 2022 SABCS. PD18-11.

[9].Schmid P, Wysocki P, Park YH, et al; Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic hormone receptor-negative (HR−), HER2-low breast cancer: updated results from BEGONIA, a phase 1b/2 study. 2022 SABCS. PD11-08.

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