本报讯 （记者朱晓娟）再生障碍性贫血是最为常见的骨髓衰竭性疾病之一，除了少数先天性基因异常导致的再生障碍性贫血，大多数再生障碍性贫血属于获得性。获得性再生障碍性贫血患者外周血三系或两系减少，且骨髓增生低下。大多数情况下，获得性再生障碍性贫血病因未明，但发病机制类似，即异常活化的T淋巴细胞攻击造血干祖细胞从而导致骨髓衰竭。60%~70%的重型/极重型再生障碍性贫血患者在接受标准免疫抑制治疗（IST）方案（抗胸腺/淋巴细胞球蛋白联合环孢素）治疗后获得部分或完全血液学反应，但30%~40%的重型/极重型再生障碍性贫血患者一线IST治疗无效，面临着输血依赖和感染及出血风险，这也说明了再生障碍性贫血的发病机制并未得到充分阐述。

为了系统性阐述再生障碍性贫血患者的免疫调控网络，研究人员构建了再生障碍性贫血患者的骨髓和外周血单个核细胞的单细胞转录图谱和质谱流式图谱。由于细胞因子是免疫调控的核心成分，作者也测定了27种细胞因子在再生障碍性贫血患者及健康供者骨髓去血小板血浆中的表达模式，发现再生障碍性贫血患者独特的骨髓细胞因子谱，而这与之前报道的外周血细胞因子谱存在着显著不同，也提示再生障碍性贫血研究中应特别关注外周血与骨髓在免疫调控上存在着的巨大差异。

接下来，作者研究了CD8(分化抗原簇8)阳性细胞毒性T细胞与造血干祖细胞的交互作用，提示FASLG(肿瘤坏死因子配体超家族成员6)-FAS(肿瘤坏死因子受体超家族成员6)等介导的凋亡和GZMB(颗粒酶B)-GSDME(焦孔素E)等介导的焦亡，可能参与了造血干祖细胞的破坏。与此同时，研究人员也证实了部分再生障碍性贫血患者中存在着KIR(杀伤性免疫球蛋白样受体)阳性CD8阳性调节性细胞比例上升的情况。异常活化的CD8阳性细胞毒性T细胞也通过FASLG-FAS介导再生障碍性贫血患者激活型CD4(分化抗原簇4)阳性调节性T细胞的凋亡，从而加重免疫异常调控。更重要的是，研究人员发现再生障碍性贫血患者中存在着Vδ1 (表达T细胞受体Vδ1)T细胞与Vδ2 (表达T细胞受体Vδ2)T淋巴细胞失衡的情况。结合B细胞、浆细胞和髓系细胞的分析，研究人员构建了全面的再生障碍性贫血免疫调控网络，为揭示再生障碍性贫血患者的整体免疫状态提供了数据支撑。

研究人员进一步揭示了再生障碍性贫血患者来源造血干祖细胞普遍存在铁死亡敏感性增加的情况。再生障碍性贫血患者骨髓血浆的氧化脂肪酸代谢水平升高也从代谢层面证实了铁死亡的存在。该发现为部分再生障碍性贫血患者祛铁治疗提供了理论依据，并提示铁死亡可作为再生障碍性患者的治疗靶点。与此同时，研究人员提供了一例同卵双胞胎再生障碍性贫血患者相互移植的案例，该案例对于再生障碍性贫血发病机制中的“土壤-种子-虫子”理论提供了全新的解读范例，也为未来的再生障碍性贫血治疗方案革新带来了一定启示。