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BRAF/MEK/EGFR三靶联合方案，持久控制BRAF V600E突变晚期肠癌进展

日期： 来源：医学界肿瘤频道收集编辑：医学界肿瘤频道
*仅供医学专业人士阅读参考

达拉非尼联合曲美替尼作为靶向治疗核心用药，用于一例晚期BRAF V600E突变肠癌患者的诊疗经过！

BRAF基因是人类重要的原癌基因之一，其突变以V600E最为常见。BRAF V600E突变存在多种肿瘤中，不同肿瘤突变频率各异，预后较差。随着相应靶向药物的成功获批，精准治疗有望为患者带来显著临床获益。本期“少靶实战荟”将分享一例BRAF V600E突变晚期CRC患者的全程诊疗经过。
该病例患者发现时合并腹膜转移，初步使用含铂双药及腹腔热灌注化疗，基因检测明确存在BRAF V600E突变后，换用达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三种靶向药物联合治疗，最佳疗效评估达到部分缓解（PR），用药3月后接受结肠癌切除术，术后继续三靶治疗将近2月，此后达拉非尼+西妥昔单抗维持治疗，在近2年的时间内病情得到稳定控制。该病例由山西省人民医院张晓兰教授提供，并邀请山西省人民医院李红霞教授进行点评。

病例简介


▌ 一、基本情况
基本信息：男性，72岁。
主诉：腹胀伴排便习惯改变1月，腹痛1周。
现病史：2019年12月底，患者因“腹胀伴排便习惯改变1月，腹痛1周”于外院就诊，肠镜检查提示“升结肠癌”，遂转至本院就诊治疗。
既往史：胆囊切除术后；高血压病3年余，最高为160/100 mmHg，口服“苯磺酸氨氯地平片5mg/日”治疗，血压控制可。
个人史：吸烟50年，平均20支/天，近1年3支/天；饮酒史40年，平均50g/日，戒酒1年；对青霉素过敏。
家族史：父亲因“胃出血”去世。
ECOG评分：1分。
入院查体：腹部明显膨隆，右侧腹部压痛，全腹触之质硬，“饼状腹”，双下肢轻度水肿，余无特殊。
辅助检查
肿瘤标志物：CEA 1.6 ng/mL，CA199＞1000 U/ml，CA125 461.6 U/ml。
血/尿/便常规、生化全项：白蛋白36.25g/L，余无明显异常。
外院肠镜（2019-12-27）：近回盲部一溃疡性肿物，大小5*5cm，占据肠腔1/2，镜下考虑升结肠癌；结直肠多发息肉（Is型）。病理：升结肠低分化腺癌。

图1.外院肠镜检查所见
腹盆部增强CT（2020-1-7）：升结肠近端占位，癌可能（2cm范围），请结合肠镜；伴周围淋巴结肿大，腹盆腔大量积液，壁腹膜不规则增厚，大网膜区软组织病变：种植转移可能；肝脏S3段强化灶（2.1*1cm），建议复查；双肾多发囊肿，部分高密度囊肿（1.3cm）;左侧肾上腺结节（6mm）；前列腺钙化灶；胆囊术后改变；左侧胸腔少量积液，右侧心膈脚区肿大淋巴结。

图2.入院后患者腹部及盆腔CT检查所见
入院诊断：1.升结肠低分化腺癌（cTxNxM1c，IVC期）；2.恶性肿瘤腹膜转移；3.营养风险；4.高血压病2级：中危组；5.肾囊肿。
▌ 二、治疗经过
1.姑息性化疗，待基因检测结果回报
2020年1月8日，患者开始首程奥沙利铂+卡培他滨化疗，疗程第8天出现肺部感染、中止用药；后患者于2020年2月1日接受腹腔置管、检测腹水可见异型细胞，并同时接受腹腔热灌注化疗（洛铂50mg）1次，但引流管脱落、患者依从性差，后续未再行治疗。
2.三联靶向治疗，初见缓解
患者基因检测结果回报为：BRAF V600E突变（比例19.77%），微卫星稳定（MSS），综合考虑，方案确定为达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗，2022年1月31日开始三靶治疗，2020年3月23日疗效评估为部分缓解（PR，见图3），患者出现的不良事件主要为皮疹、口腔溃疡，予相应对症处理；联合靶向治疗开始7周后因患者皮疹明显，西妥昔单抗剂量减低25%，2020年5月7日疗效评估为疾病稳定（SD）。

图3.联合靶向治疗首次疗效评估时的CT检查结果，并与基线对比
3.手术及术后继续靶向治疗
此时患者及家属手术意愿强烈，遂在停用联合靶向治疗3周后复查疾病无进展，于2020-5-12行右半结肠切除术，术后行腹腔热灌注化疗（洛铂50mg+5氟尿嘧啶0.8g）2次。术后病理结果回报：右半结肠中分化腺癌，肿瘤退缩分级（TRG）2级，可见多量脉管内瘤栓及神经侵犯；大网膜内片状显微组织增生伴炎性细胞浸润及片状出血；免疫组化结果再度证实BRAF V600E突变。
术后2020年5月22日继续接受达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三药联合靶向治疗，2020年7月7日调整为达拉非尼+西妥昔单抗两靶治疗，2020年9月因“高位小肠梗阻”行“肠梗阻松解术”，术后自行停止靶向治疗。
4.继续联合靶向治疗，PFS近1年
2021年3月开始复查发现CA19-9、CA125两项肿瘤标志物出现反弹（具体见图4），但影像学无变化，2021-6-17复查CA19-9、CA125进行性增高，影像学仍无异常，综合考虑恢复达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三药联合靶向治疗，仍报告有皮疹出现；2021年10月1日，患者接受循环肿瘤细胞（CTC）检测，查出细胞团共3个，遂自行调整西妥昔单抗用法（300mg，每10天1次→300mg，每月1次）；2021年11月22日，患者自行停用曲美替尼。

图4.患者肿瘤标志物变化情况
治疗至2022年5月，患者出现便血症状，外院查PET-CT示横结肠局限肠壁不规则增厚（吻合口处），伴FDG代谢增高，符合结肠癌表现，判断发生PD，PFS约为1年；患者及家属手术意愿强烈，遂再次停用靶向治疗，并于2022年6月8日再次接受横结肠切除术，术后行腹腔热灌注化疗（洛铂50mg+5-FU 0.8g）。此后未再进行抗肿瘤肿瘤，目前仍存活

★ 专家点评
李红霞教授：双靶点（抗EGFR和抗BRAF）或三靶点（增加抗MEK）是BRAF V600突变晚期CRC重要治疗选择
BRAF V600E突变在CRC中的发生率约为5%-12%[1]，多见于右半结肠癌和70岁以上患者[2]，肿瘤易出现腹膜转移[3]，且BRAF V600E突变是提示患者预后较差的不良预后因子[4]。本例患者即符合BRAF V600E突变CRC的上述典型特征，因此在基因检测结果回报后，就应尽量选用疗效较好的个体化治疗方案，以尽可能改善患者预后。
MAPK信号通路是EGFR信号传导通路中最重要的一条通路，其中RAS位于上游，BRAF、MEK依次位于下游，它们都是通路调控中的关键蛋白激酶，在肿瘤的增殖、分化、转化及凋亡过程中发挥作用。由于旁路激活的问题，在不同瘤种中，治疗模式所取得的结果差异较大，在BRAF突变型mCRC患者的基础研究中显示双靶点（抗EGFR和抗BRAF）或三靶点（增加抗MEK）阻断均可明显提高抑瘤活性。
在一项达拉非尼+曲美替尼的I/II期研究中[5]，招募了43例BRAF突变型mCRC患者，结果显示，两者联合使用客观缓解率（ORR）达到21%，疾病控制率（DCR）68%，中位PFS 3.5月。在另一项Ⅰ/Ⅱ期试验中[6]，142例BRAF V600E突变型mCRC患者随机接受以下药物组合之一：达拉非尼联合帕尼单抗、达拉非尼+曲美替尼+帕尼单抗（三联疗法）或曲美替尼联合帕尼单抗。结果显示，接受达拉非尼联合帕尼单抗治疗的患者中，DCR和ORR分别为90％和10％，中位PFS为3.5个月，中位OS为13.2个月。在接受三联疗法的患者中，DCR和ORR分别为86％和21％，中位PFS为4.2个月，中位OS为9.1个月。在接受曲美替尼联合帕尼单抗治疗的患者中，DCR为55％，未报告PR或CR，中位PFS为2.6个月，中位OS为8.2个月。
ANCHOR CRC研究[7]是第一项西妥昔单抗联合BRAF抑制剂康奈非尼及MEK抑制剂比美替尼一线治疗BRAF V600E突变mCRC的前瞻性研究。近一半的患者缓解（47.8%），大多数疾病得到控制（88%），中位PFS为5.8个月，中位OS为17.2个月。BEACON CRC研究[8]则是二、三线多靶联合治疗BRAF V600E突变mCRC的有利证明。这项Ⅲ期研究结果显示三靶（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）和双靶治疗组（康奈非尼+西妥昔单抗）均改善患者OS。ORR三靶组为26.8%，双靶组为19.5%，对照组为1.8%。虽然三靶和双靶联合对总生存的改善均非常突出，但考虑到双靶的毒性更小，因此双靶方案更受临床青睐，也得到NCCN、ESMO、CSCO指南的推荐。
该例患者一线采用ANCHOR CRC研究的理念（当时尚未出数据），结合中国已经上市的药物，应用达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗三靶联合治疗，确实较好地控制了患者的病情，为手术创造了条件。术后根据循环肿瘤细胞检测结果动态应用三靶/双靶治疗，为DFS延长打下了基础。目前患者已经存活3年，为治疗BRAF V600突变晚期CRC提供了很好的参考，也期待该方案的适应证尽快在我国正式获批并纳入医保，从而有效改善治疗的可及性，让预后较差的BRAF V600突变晚期CRC患者从治疗中充分获益。
点评专家

李红霞教授


  • 山西省人民医院肿瘤科主任主任医师
  • 山西省医学会肿瘤分会副主任委员
  • 山西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员
  • 山西省医师协会肠胃外科医师分会MDT专业委员会常委
  • 山西省结直肠肿瘤专业委员会常委
  • 山西省抗癌协会神经内分泌专业委员会常委
  • 山西省化疗委员会常务委员

 

病例提供专家

张晓兰 教授


  • 山西省人民医院肿瘤科主治医师

  • 山西省抗癌协会老年肿瘤专业青年委员会委员

  • 山西省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

  • 山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员

  • 山西省老年学与老年健康学会中西医结合专业委员会委员

  • 山西省老年医学学会肿瘤热疗专业委员会委员

参考文献：
[1]Djanani A,Eller S,Öfner D,et al.The role of braf in metastatic colorectal carcinoma–past,present,and future[J].International Journal of Molecular Sciences,2020,21(23):9001.
[2]Luu L J,Price T J.BRAF Mutation and Its Importance in Colorectal Cancer[M]//Advances in the Molecular Understanding of Colorectal Cancer.IntechOpen,2019.
[3]Jones J C,Renfro L A,Al-Shamsi H O,et al.Non-V600BRAF mutations define a clinically distinct molecular subtype of metastatic colorectal cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2017,35(23):2624-2630.
[4]Mauri G,Bonazzina E,Amatu A,et al.The evolutionary landscape of treatment for BRAFV600E mutant metastatic colorectal cancer[J].Cancers,2021,13:137.
[5]Corcoran RB,Atreya CE,Falchook GS,et al.Combined BRAF and MEK Inhibition With Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600-Mutant Colorectal Cancer[J].J Clin Oncol.2015 Dec 1;33(34):4023-31.
[6]Corcoran RB,AndréT,Atreya CE,et al.Combined BRAF,EGFR,and MEK Inhibition in Patients with BRAFV600E-Mutant Colorectal Cancer[J].Cancer Discov.2018 Apr;8(4):428-443.
[7]Van Cutsem,Tabernero J,Taieb J,et al.ANCHOR CRC:a single-arm,phase 2 study of encorafenib,binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAFV600E–mutant metastatic colorectal cancer.2021 WCGIC,O-10.
[8]Tabernero J,Grothey A,Van Cutsem E.Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer:Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study.J Clin Oncol,2021,39:273-284.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

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