#肿瘤#细胞转移至区域淋巴结甚至扩散到全身，是造成乳腺癌患者死亡的主要原因。数据显示，约30%的乳腺癌患者在诊断时发生了早期转移（区域或者远处），发生腋窝淋巴结转移的患者占据乳腺癌患者25%左右【1】。既往研究显示，患者预后随着乳腺癌阳性淋巴结数量的增加而变差。与腋窝淋巴结阴性的患者相比，腋窝淋巴结转移1-3枚的患者5年生存率下降10%，腋窝淋巴结转移4枚或4枚以上的患者5年生存率下降 35%左右【2】。传统的测序技术只能将转移淋巴结作为一个整体来进行研究，而单细胞RNA测序和空间转录组测序作为两种肿瘤研究中的新兴技术，能够在单细胞水平对转移过程中的乳腺癌肿瘤细胞随着时空演进的行为进行更加详细解析。
2023年1月3日，复旦大学附属肿瘤医院余科达团队在Advanced Science杂志在线发表了题为 Combined Single-Cell and Spatial Transcriptomics Reveal the Metabolic Evolvement of Breast Cancer during Early Dissemination的研究论文。这一工作揭示了乳腺癌早期转移亚群在局部转移过程中氧化磷酸化通路和糖酵解通路活性的演变，并发现了该亚群在乳腺癌原发肿瘤的空间分布特征，提示了氧化磷酸化在预测乳腺癌淋巴结转移方面的潜在应用价值。
为了确认乳腺癌中参与早期淋巴结转移的肿瘤细胞，研究团队通过手术获得了4位发生早期淋巴结转移患者的原发灶和配对的淋巴结转移灶样本。通过针对原发灶和转移灶的单细胞RNA测序以及原发灶的空间转录组测序，该团队针对乳腺癌早期转移亚群的特征进行了深入探究。基于原发灶和淋巴结转移灶的单细胞RNA测序结果，研究团队构建了一个包含65,968个细胞的单细胞数据库，从中鉴定出同时出现在原发灶和淋巴转移灶的乳腺癌早期转移亚群。相较于其他肿瘤细胞，该亚群呈现出明显的氧化磷酸化活性上调特征。并且，在从原发灶转移至腋窝淋巴结的过程中，该亚群的氧化磷酸化通路活性表现出先上升后下降的趋势，而糖酵解通路则出现相反的变化趋势，表明转移亚群的代谢模式在早期转移过程中存在明显的转化。
研究团队又通过对原发灶的单细胞RNA测序和空间转录组测序进行联合分析，揭示了乳腺癌早期转移亚群主要分布于原发灶边界的空间分布特征，呈现出较高的氧化磷酸化通路和上皮-间质转化通路活性以及根据乳腺癌早期转移亚群特征定义的乳腺癌转移分数。
该研究团队通过后续实验验证了氧化磷酸化通路中的COX6C和DHRS2基因的下调能够显著抑制乳腺癌细胞的增殖、迁徙和EMT通路，证明了氧化磷酸化通路在乳腺癌细胞转移中的重要性。为了验证氧化磷酸化通路与乳腺癌淋巴结转移的关系，研究团队利用TCGA和METABRIC数据库验证了相对于淋巴结阴性乳腺癌的患者，淋巴结阳性的乳腺癌患者氧化磷酸化通路活性显著增高，糖酵解通路活性则显著降低。该团队还利用了近期发表于Nature communications的外部乳腺癌单细胞数据库[3]再次验证乳腺癌转移亚群存在较高的氧化磷酸化通路活性。
这一工作揭示了乳腺癌细胞在早期转移的过程中转移亚群发生的代谢模式的转变，发现了乳腺癌转移亚群在原发灶的空间分布特征，提示了氧化磷酸化通路在预测乳腺癌患者腋窝淋巴结转移风险的潜在价值。
余科达团队对乳腺癌转移进化机理和治疗耐药机制等进行了深入的基础转化研究，取得一系列创新成果。通信作者论文发表于JAMA Oncol、Nat Commun、Sci Adv、J Natl Cancer Inst、Lancet Reg Health West Pac等国际权威期刊；多项关键成果被美国NCCN指南、美国ASCO指南、德国妇科肿瘤协作组指南、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范等权威指南收录，改变了全球乳腺癌临床实践。
复旦大学附属肿瘤医院研究生刘燚铭、葛靖宇、陈雨霏为此文的共同第一作者，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授为此文的唯一通讯作者。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202205395
参考文献
1. Giaquinto, A. N., Sung, H., Miller, K. D., Kramer, J. L., Newman, L. A., Minihan, A., Jemal, A., & Siegel, R. L. (2022). Breast Cancer Statistics, 2022. CA: a cancer journal for clinicians, 72(6), 524–541.
2. Fisher, B., Bauer, M., Wickerham, D. L., Redmond, C. K., Fisher, E. R., Cruz, A. B., Foster, R., Gardner, B., Lerner, H., & Margolese, R. (1983). Relation of number of positive axillary nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer. An NSABP update. Cancer, 52(9), 1551–1557.
3. Liu, T., Liu, C., Yan, M., Zhang, L., Zhang, J., Xiao, M., Li, Z., Wei, X., & Zhang, H. (2022). Single cell profiling of primary and paired metastatic lymph node tumors in breast cancer patients. Nature communications, 13(1), 6823.
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