作为一种恶性程度高、临床难治性高的恶性肿瘤，小细胞肺癌（SCLC）临床治疗领域的任何突破都备受关注^[1]。自从PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗突破了化疗数十年的瓶颈以来，免疫联合治疗成为了新的治疗标准^[2]。PD-1抑制剂在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗领域的探索在历经多次挫折之后，前不久也获得了不错的研究结果^[3-6]。

本文将从药物和研究本身出发，盘点ES-SCLC免疫联合治疗相关研究，以期为治疗选择提供更多信息。

• PD-L1抑制剂联合化疗已成标准，PD-1抑制剂联合化疗结果不一

SCLC占全部肺癌发病的15%左右，确诊时大部分患者已为广泛期，需要进行全身性治疗^[1]。在过去三十多年，铂类化疗联合依托泊苷作为有限的一线治疗选择，中位总生存期（mOS）仅10个月左右，长期难以逾越^[1]。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，为全身性抗肿瘤治疗提供了全新的方案，然而不同于非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC的免疫时代开启之路显得不那么顺利。

早在2013-2014年，早期试验KEYNOTE-028/158^[7]和CheckMate 032^[8]分别开始了对复发性ES-SCLC治疗的探索，并于2018、2019年分别获得了美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于复发性ES-SCLC的治疗。然而随后的Ⅲ期验证性研究：纳武利尤单抗对化疗二线治疗的CheckMate 331^[3]、纳武利尤单抗+伊匹木单抗对安慰剂一线维持治疗的CheckMate 451^[4]和帕博利珠单抗+化疗对比化疗一线治疗的KEYNOTE-604^[5]却均未达到主要终点，FDA随后也撤回了对其适应症的批准^[9]。2022年公布的ASTRUM-005研究带来不同结论，斯鲁利单抗联合化疗一线治疗显著延长了ES-SCLC的mOS，对比安慰剂联合化疗的mOS为15.8个月对比11.1个月，HR=0.62，P<0.001^[6]。

2018年PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期试验首次正式发表，IMpower133研究评估了阿替利珠单抗或安慰剂联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。结果显示，阿替利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长mOS，分别为12.3个月和10.3个月，HR为0.70，p=0.007^[10]。

随后的2019年，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的CASPIAN研究发表于《柳叶刀》，证明了度伐利尤单抗联合化疗对比单纯化疗显著提升OS获益，mOS分别为12.9个月和10.5个月，HR为0.73，p=0.0047；后续长期随访显示三年OS率提升至17.6%，而单纯化疗组仅为5.8%^{[11, 12]}。

PD-L1联合化疗适应症获得FDA及中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，以及指南的一致推荐^{[2, 13]}，成为ES-SCLC的一线临床的标准选择。

• PD-1/PD-L1抑制剂药物结构、作用机制不同

PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂看似作用于同一肿瘤免疫逃逸通路，但不同抗体间从结构到作用机制均存在一定程度的差异，无法一概而论。

首先，在PD-1与PD-L1在作用靶点的分布上存在明显的差异，前者主要表达于T细胞，而PD-L1主要表达于肿瘤细胞，这在作用空间上即存在差异^[14]。其次，从抗体结构层面而言，PD-1抑制剂纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和斯鲁利单抗均选择IgG4抗体亚型，并均对Fc段进行了S228P改造，以避免IgG4抗体的“半分子交换”现象对疗效的潜在影响^[15]。而PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和阿替利珠单抗均选择了IgG1亚型，阿得贝利单抗为IgG4亚型^[16-18]。另外，几种抗体在药物半衰期、免疫原性、亲和力等方面也存在一定程度的差别。

因此，不同PD-1、PD-L1抑制剂在药物本身的属性方面各有差异^[15-23]，不可笼统而论。

从研究设计角度考虑，对照组的选择能够衡量试验方案与现有标准方案的优劣，是临床研究关注的重点之一。目前，免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期临床试验大多选择以（安慰剂联合）化疗作为对照组，临床指南中对含铂化疗一线治疗的推荐为Ⅰ级，其中顺铂/卡铂的化疗方案均为指南Ⅰ级(1类)推荐方案，推荐治疗4~6周期，预防性脑放疗（PCI）为Ⅱ级(2A类)推荐方案^[13]。

从患者特征角度考虑，作为一种与吸烟高度相关的恶性肿瘤，SCLC患者的吸烟状态往往受到关注。回顾性分析提示，对比吸烟SCLC患者，不吸烟SCLC患者的生存结局更好、死亡风险显著降低^[24]。而不同人种的患者具有生物学特征的差异，例如亚裔SCLC患者和非亚裔患者肿瘤免疫特征不同，对比高加索SCLC患者，东亚患者的肿瘤突变负荷（TMB）水平显著更高^[25]；SCLC整体预后水平也不同，对比非亚裔ES-SCLC患者，亚裔患者的生存结局显著更好^[26]。这些基础特征的，可能会影响SCLC免疫治疗的疗效和生存结局。

从治疗特征角度考虑，免疫检查点抑制剂作为一种具有“后程发力”特征的治疗手段，后续治疗模式也可能对总生存产生影响。既往有回顾性研究表明，ES-SCLC在免疫治疗进展后继续使用免疫治疗，可能延长生存获益，对比进展后停用免疫治疗的患者可以显著降低疾病进展或死亡风险高达55%和61%^[27]。

从数据分析角度考虑，成熟度低、数据删失模式等都可能影响研究结果的准确性^{[28, 29]}。肿瘤治疗领域，对长期随访数据、真实世界数据的重视程度日益增长^{[30, 31]}。

CASPIAN是一项多中心、随机、开放标签、Ⅲ期试验，评估度伐利尤单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性，主要终点为OS。试验组方面，CASPIAN研究在初始阶段选择度伐利尤单抗联合卡铂或顺铂+依托泊苷，每3周一次，共治疗4周期，维持阶段每4周一次度伐利尤单抗单药治疗；在对照组方面，完成4周期化疗后，经研究者判断，可额外再进行2周期化疗，57%患者接受了6周期化疗；此外，8%对照组患者在化疗后由研究者判断接受了预防性脑放疗（PCI），而为了排除放疗可能与免疫治疗存在的协同作用，从而明确区分免疫治疗的疗效，试验组不允许PCI^[11]。

图1：CASPIAN研究设计

基线特征方面，CASPIAN研究在全球范围开展，试验组和对照组基线亚裔患者比例分别为13%和16%，不吸烟者比例分别为8%和6%^[11]；后续扩展了中国队列，不吸烟者的比例为20%^[17]。

后续治疗方面，CASPIAN研究后续治疗以化疗为主，试验组和对照组后续化疗比例分别为45.9%和44.2%；对照组免疫治疗比例相对更高，为6.7%，试验组仅为2.2%^[32]。

中期分析时，CASPIAN研究中位随访14.2个月，成熟度达到62.6%。为了检验由删失模式导致的损耗偏差，在中期分析对OS进行了进一步的敏感性分析，显示早期（距数据截至日期&>10周）删失仅1%（试验组）和3%（对照组），其中大部分删失原因为退出知情同意。CASPIAN研究中期分析主要终点度伐利尤单抗+化疗组对比化疗组的mOS为13.0个月对比10.3个月，HR为0.73，p=0.0047^[11]。

图2：CASPIAN研究中期分析OS曲线

CASPIAN中国队列与全球队列获益趋势一致，度伐利尤单抗联合化疗组对比单纯化疗组的中位OS为14.4个月对比10.9个月，HR为0.65^[17]。

安全性方面，CASPIAN研究中度伐利尤单抗的中位药物暴露时间为28周，试验组和对照组≥3级TEAE发生率均为62.0%；免疫介导的不良事件（imAE）发生率分别为20.0%和3.0%^[11]。

2022年，CASPIAN研究3年随访数据正式在ESMO期刊发表。中位随访时间达到39.4个月，数据成熟度已达86%。长期数据持续验证了度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的长期获益提升和安全性，3年OS率达到17.6%，显著降低29%死亡风险；自中期分析首次安全性报告后，度伐利尤单抗+化疗组长期仅新发1例严重不良事件，无治疗相关死亡^[12]。

图3：CASPIAN研究3年随访OS

CASPIAN方案在真实世界中的疗效与安全性也逐步得到验证，一项来自山东省肿瘤医院的真实世界回顾性研究显示，中国ES-SCLC患者中，接受PD-L1抑制剂联合化疗与PFS获益提升相关。100例接受PD-L1抑制剂联合化疗（其中61%为度伐利尤单抗联合方案）的ES-SCLC患者，对比单纯化疗治疗的中位PFS为7.9个月对比6.4个月^[33]；另一项中国的真实世界回顾性研究也取得类似结果，PD-L1抑制剂联合化疗对比单纯化疗显著提高生存获益，mOS达到19.0个月（OS HR 0.60, p=0.0054），3-4级AE无明显升高，PD-L1联合化疗组和单纯化疗组的3-4级AE发生率分别为45.9%和41.7%^[34]。

在现有真实世界证据外，探索中国临床实践（包括PS 2患者、更灵活的EP周期数等）CASPIAN方案安全性和疗效的Ⅲb期研究ORIENTAL（NCT04449861）研究也已开展，ES-SCLC患者接受4-6周期度伐利尤单抗联合卡铂/顺铂+依托泊苷，后续度伐利尤单抗单药维持治疗，由研究者决定接受或不接受PCI，主要研究终点为≥3级AE和imAE^[35]。

2022年ESMO IO大会上报道了ORIENTAL研究的初步结果，截至2022年2月28日，38例（25%）患者仍在接受研究治疗，中位随访5.7个月，mPFS为6.3个月，中mOS尚未达到，1年OS率为55.6%；≥3级AE发生率为46.4%，所有级别imAE发生率为21.9%，疗效、安全性与CASPIAN研究一致40。

图4：ORIENTAL研究疗效与安全性

对待SCLC这种疾病发展快、异质性高的复杂恶性肿瘤，我们惊喜于每一次突破，但多年来的经验仍反复提醒应谨慎看待每一项研究结果。

《孟子‧告子下》中有言，「不揣其本，而齐其末，方寸之木可使高于岑楼」。提示比较事物应从根本出发，而不可局限于末节。在解读不同研究数据时，这个道理同样适用，应从研究所处的现实背景出发，全面了解其设计初衷、方案选择、分析方法等，能够帮助我们更深入地理解各项研究的结果，从而在实践中做出合适的选择。SCLC免疫时代的大门才刚刚开启，患者的治疗需求还远未满足，未来仍有广阔的探索空间。