过去的几十年中，多肽在医学和生物技术领域得到了广泛应用。多肽药物因活性强、选择性高、易代谢、积蓄毒性小、脱靶副作用少等优势，近年来已成为国内外药企创新药物研发的热点领域。然而，大多数天然活性多肽的理化性质不稳定，成药性不强，难以直接作为临床药物使用。因此，通过合理改造和优化多肽的分子结构而提高活性多肽的成药性，是多肽新药创制和拓展多肽药物治疗应用范围的关键策略。例如，FDA批准的降糖和肥胖治疗多肽药物司美格鲁肽和替尔泊肽，都是对内源性的天然活性多肽通过结构改造显著提高了药效和作用时间。
近日，《自然-评论化学》（Nature Reviews Chemistry）以“Another side of side chains”为题，专文评述了王锐院士和许兆青教授课题组在多肽分子骨架非对称装订领域的最新研究成果（Site-Selective Polyfluoroaryl Modification and Unsymmetric Stapling of Unprotected Peptides.J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 6675），并给予高度肯定。文章称“Xuand co-workers have achieved a pioneering demonstration of non-symmetric stapling of native peptides involving serine residue through photochemical arylation of serine β-C(sp3)-H. This work not only broadens the boundary of non-symmetrically stapled peptides but also inspires researchers to explore unconventional avenues in peptide side chain engineering. Continued exploration in this area will lead to groundbreaking discoveries in peptide engineering and the development of next-generation peptide therapeutics.”
该研究建立了一种通过全氟芳烃非对称订接无保护多肽中丝氨酸和半胱氨酸残基的方法，可在订接片段上设置额外的修饰“手柄”，并由此引入一系列有用的药效团，实现订接肽的外环修饰。实验结果表明，此订接新策略可显著改善多肽的酶解稳定性和细胞膜穿透活性。
图1. 丝氨酸与半胱氨酸的非对称订接
近年来，王锐院士与许兆青教授课题组围绕多肽的结构修饰和骨架编辑开展了系统深入的研究，发展了一系列非天然氨基酸合成方法及多肽修饰策略（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 7461; Nat. Commun. 2020,11,1463;J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 12777; Nat. Commun.2021, 12, 6873;Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202200822; Nat. Commun. 2023, 14, 3295; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 6675; Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202400494)。近期，课题组应美国化学会Accounts of Chemical Research杂志主编Cynthia. J. Burrows邀请，撰写了题为“Photoinduced C(sp3)-H Functionalization of Glycine Derivatives: Preparation of Unnatural α-Amino Acids and Late-Stage Modification of Peptides”的专题综述，并选为封面论文（Acc. Chem. Res.2023, 56, 2110）。文章系统总结了课题组在非天然氨基酸合成和多肽定点功能化修饰领域的特色研究成果。这些方法的建立为多肽新药研发打开了新的通道。专题综述第一作者为兰州大学基础医学院青年研究员王超，通讯作者为王锐院士和许兆青教授。该研究得到了国家自然科学基金委、中国医学科学院和甘肃省科技厅的资助。
图2. 非天然氨基酸合成和多肽后期修饰
文章链接：
https://doi.org/10.1038/s41570-024-00609-y
https://doi.org/10.1021/jacs.3c12879
https://doi.org/10.1021/acs.accounts.3c00260
内容来源 | 兰州大学基础医学院
编辑 | 武慧宇
责编 | 彭倩