来源：博药公众号
作者：游游
自2019年收购新基以来，百时美施贵宝（BMS）曾连续三年在肿瘤领域位居全球制药巨头榜首。但2023年，BMS丢掉了这一桂冠。
近几年，BMS成熟的抗肿瘤药市场表现进入放缓阶段，血液肿瘤明星药物Revlimid在失去了市场独占权后，去年的销售额下滑了39%；CAR-T疗法Abecma遭遇激烈市场竞争，销售额开始下降；PD-1单抗Opdivo（O药，纳武利尤单抗）在2023年销售额虽然突破了百亿美元，但距离默沙东的Keytruda （帕博利珠单抗，K药）的250亿美元差距甚远。
为寻求肿瘤业务的新增长点，BMS加速布局新型药物，涵盖靶向蛋白降解剂、细胞疗法、核药、抗体偶联药物（ADC）。其中，ADC因其良好的疗效和潜力，成为BMS的重点关注对象。
合作与并购
快速丰富ADC管线
作为ADC赛道的后来者，BMS采取了积极的合作与收购策略。
2021年以来，BMS先后与卫材、Tubulis、Orum公司达成合作，获得了FRα ADC药物MORAb-202、CD33-GSPT1 ADC药物ORM-6151以及P5偶联ADC平台授权。又通过收购Turning Point，获得了礼新医药的CLDN18.2 ADC药物LM-302。2023年12月BMS再次震惊市场，与百利天恒就BL-B01D1达成84亿美元合作，差异化布局双抗ADC赛道。
表1. BMS在ADC领域的交易汇总
资料来源：博药根据企业公开信息整理
MORAb-202
2021年6月，BMS与卫材达成合作，共同开发和商业化FRα ADC产品MORAb-202，BMS支付了6.5亿美元的前期付款、潜在24.5亿美元的里程碑付款。
MORAb-202由卫材研发的FRα抗体farletuzumab和微管抑制剂艾日布林（eribulin）通过组织蛋白酶-B（CathepsinB）可切割接头偶联而成，DAR为4.0。它的独特之处在于有效载荷艾日布林具有多重功能，可以增加ADC旁观者效应。
目前，FRα靶向ADC仅有ImmunoGen公司（已被艾伯维收购）的Elahere（mirvetuximab soravtansine; 索米妥昔单抗）获批上市，治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。MORAb-202正在进行临床Ⅱ期研究，适应症包括腹膜癌、输卵管癌、子宫浆液性癌，有望成为FRα赛道的第二款ADC产品。
LM-302
2022年6月，BMS耗资41亿美元收购Turning Point公司，除了获得ROS1靶点明星产品repotrectinib，还将其从礼新药业引进的LM-302（TPX-4589）在除大中华区和韩国外的全球权益也收入囊中。
Claudin 18.2（CLDN 18.2） 在胃癌等消化道肿瘤中高表达或异位激活，被视为抗肿瘤的新兴靶标。2024年3月，安斯泰来的Zolbetuximab（IMAB362）在日本批准上市，成为全球首款获批上市的 Claudin 18.2 抗体。但目前尚无CLDN 18.2靶向ADC药物获批上市。
LM-302是一款Claudin 18.2靶向ADC药物，由礼新医药基于独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子，以及毒素载荷甲基澳瑞他汀 E(MMAE)组成。目前该药已启动 Ⅲ期临床试验，用于治疗 CLDN18.2 阳性局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌，处于Claudin 18.2靶向ADC赛道第一梯队。
ORM-6151
2023年11月，BMS与Orum公司达成合作，引进一款在研潜在“first-in-class”抗体偶联蛋白质降解剂项目ORM-6151，BMS支付1亿美元预付款、总交易金额1.8亿美元。
根据BMS新闻稿，该药已获FDA批准开展治疗急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症的1期临床。
P5偶联ADC平台
除了单品引进，BMS还与Tubulis达成ADC技术平台合作。
2023年4月，BMS向Tubulis支付2275万美元首付款、超10亿美元潜在里程碑付款，获得对Tubulis的专有P5偶联平台和Tubutecan技术平台的独家访问权，以开发预定数量针对实体瘤的高度差异化ADCs。
根据Tubulis官网介绍，公司开发了一套互补的技术平台，用于发现和开发新一代的多功能且可定制的抗体-药物偶联物（ADCs）。
其P5偶联ADC技术平台可以快速生成兼具稳定性和化学灵活性连接子的ADC，为开发真正差异化抗体偶联药物提供了机会：
均一性的DAR8偶联比例
化学灵活性和广泛的ADC设计可能性
新型半胱氨酸选择性化学方法
独特的稳定性和选择性
图片来源：Tubulis公司官网
BMS通过与Tubulis的合作，有望借助其技术平台的优势，赋能管线、靶点、适应症的快速扩张，实现弯道超车。
84亿美元
在双抗ADC领域抢得先机
BMS虽然在ADC领域进行了多项交易，但比起其他布局ADC多年且已有产品上市的制药巨头，BMS作为后来者，还需要更多差异化的管线。
2023年12月，BMS与国内药企百利天恒子公司SystImmune达成了84亿美元总额的BD交易，首付款8亿美元，获得一款EGFR/HER3双靶点ADC药物BL-B01D1。这笔交易不仅创下国内创新药License-out交易的首付款纪录，也一举刷新了全球ADC单药交易总价纪录。
根据协议，双方将在美国联合开发并商业化 BL-B01D1；SystImmune保留中国大陆的独家权益，而百时美施贵宝将获得在全球其他市场的独家许可。
相较于单抗ADC，双抗ADC具有诸多优点：既能通过双靶点增强细胞杀伤毒性，克服耐药性，又能增强肿瘤细胞特异性，减少副作用，而且双抗ADC产生新的结合和内吞动力学机制，能达到更好的治疗效果。
目前全球尚无双抗ADC获批上市，进入临床阶段的也不过十余个，进展最快的是百利天恒的BL-B01D1和康宁杰瑞的JSKN003。
表2. 部分全球在研ADC项目
数据来源：药智数据
BL-B01D1是一款潜在的同类首创EGFRxHER3双抗ADC，其抗体部分采用了百利天恒自研的EGFR/HER3双抗SI-B001，小分子毒素部分是自研的喜树碱衍生物Ed-04，并采用AClinker将Ed-04连接到抗体的半胱氨酸位点，DAR值为8，不仅具有旁观者效应，在预防HER3引起的耐药性的同时，还可以针对EGFR依赖肿瘤靶向杀伤。
目前BL-B01D1单药已在国内开展了5个Ia/Ib期临床研究，覆盖16种肿瘤，其中鼻咽癌适应症已处于临床Ⅲ期阶段，非小细胞肺癌适应症处于临床Ⅰ期试验。
在美国，BL-B01D1于2023年7月1日获得美国FDA的批准开展用于治疗复发和难治型非小细胞肺癌的临床试验。
在2023ESMO大会上百利天恒公布了BL-B01D1治疗非小细胞肺癌患者的I期研究结果：在经过大量前线治疗的NSCLC，特别是EGFRmutNSCLC中表现出良好的疗效，观察到的毒性被认为是可接受的。
BMS重金押注BL-B01D1，一举成为双抗ADC赛道的领军者。而且BL-B01D1还有与其PD-1抑制剂O药联用的潜力，进一步扩大其在肿瘤治疗领域的影响力。
结语
在ADC赛道，尽管BMS公司起步较晚，但凭借其积极的合作与收购策略，迅速崛起，如今已拥有多个处于临床阶段的ADC药物管线。而且BMS差异化地布局了新一代ADC技术平台和双抗ADC，展现出后来者居上的潜力。
加之BMS在肿瘤治疗领域深厚的研发与临床经验积累，使其能够精准把握市场需求，有望给ADC领域带来新突破，也为肿瘤患者带来了新的治疗选择。
参考来源：
BMS、Tubulis公司官网新闻
百利天恒：百利天恒全资子公司SystImmune与百时美施贵宝就BL-B01D1的开发和商业化权益达成全球战略合作协议
药智头条：双抗ADC，下一个爆发领域？
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