来源：博药公众号
作者：泠然
11月8日，礼来宣布美国FDA批准替尔泊肽的减肥适应症，商品名为Zepbound。
图片来源：礼来官网
替尔泊肽是全球首款GIPR/GLP-1R双重激动剂 ，此前2022年5月获得美国FDA批准用于治疗2型糖尿病（T2DM），2022年9月又相继在日本和欧洲获批，上市后放量迅速。
根据近日礼来公布的第三季报财报，在明星药替尔泊肽的加持下，礼来三季度营收95亿美元。替尔泊肽三季度营收达到14亿美元，今年前三季度收入达到29.57亿美元。
截至目前，替尔泊肽已经布局了9种适应症，包括T2DM、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、慢性肾脏病（CKD）等，国内针对T2DM和减重适应症已申报NDA。
T2DM适应症
针对T2DM适应症，礼来开展了SURPASS系列研究，其中SURPASS-2、SURPASS-3和SURPASS-4分别评估了替尔泊肽对比司美格鲁肽、德谷胰岛素、甘精胰岛素等药物的疗效，最高剂量组降低HbA1c的效果均优于对照组。该适应症在中国也开展了三项重要的临床3期试验。
资料来源：礼来官网
减重适应症
替尔泊肽减重适应症2023年11月8日在美国获批上市，在中国也已提交了上市申请。
针对减重适应症的SURMOUNT系列研究于2019年启动，在6项注册研究中招募了5000余名肥胖患者。SURMOUNT-1~4以及中国区临床试验SURMOUNT-CN相关结果已经公布，见下表。
来源：礼来官网
FDA的批准是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2两项三期临床的数据。SURMOUNT-1中，15mg替尔泊肽治疗72周平均减重20.9%（24kg），减重5% 以上的患者比例为96%。SURMOUNT-2中，15mg组减重15.7%（24kg），减重5% 以上的患者比例为86.4%。
今年10月，礼来公布了SURMOUNT-3 临床试验的综合结果。该试验纳入BMI ≥ 30kg/m² 或 BMI ≥ 27kg/m²伴有至少一种合并症的非 2 型糖尿病成人患者，进行强化生活方式干预后，对比替尔泊肽与安慰剂减重的有效性和安全性。
结果显示：72 周替尔泊肽达到了疗效评估和治疗评估的主要终点，患者体重平均减轻 21.1 %。而到84周（72+12 周的强化生活方式干预），替尔泊肽治疗的总平均体重减轻高达 26.6 %（29.2kg），安慰剂组仅 3.8 %（4.1kg）。
值得关注的是，司美格鲁肽也进行过类似于SURMOUNT-3的研究STEP-3，替尔泊肽对比司美格鲁肽平均减重结果略胜一筹，26.6% vs 17.6 。此外，礼来于2023年4月启动了替尔泊肽与司美格鲁肽头对头的临床试验SURMOUNT-5，结果非常值得期待。
NASH及其他适应症
除了进展最快的糖尿病和减重适应症，针对替尔泊肽，礼来还开展了非酒精性脂肪肝（NASH）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）、慢性肾脏病（CKD）等适应症的临床研究。
图片来源：礼来官网
针对NASH，礼来于2019年11月启动了SYNERGY-NASH研究，预计2024年1月完成试验主要指标。
非酒精性脂肪肝病（NAFID）是指酒精和其他因素以外的因素导致干细胞内脂肪过度沉积而引发的肝损伤，全球NAFLD患病率为15%~30%，其中约15%~25% 的患者会进展为NASH。目前，除了一款PPARα激动剂 saroglitazar 以外，NASH几乎无药可用。根据相关机构预测，到2025年NASH的市场容量将超过100亿美元。SYNERGY-NASH的初期结果显示，替尔泊肽能降低试验组患者ALT、K-18和Pro-C3等标志物指标。有意思的是，替尔泊肽的对手司美格鲁肽针对NASH的2期试验中，所有剂量组均达到NASH消退和肝纤维化未进展的主要终点。
针对OSA，礼来于2022年6月启动了3期研究SURMOUNT-OSA，预计2024年3月完成临床。
针对HFpEF，礼来于2021年4月启动了针对肥胖和射血分数保留的心力衰竭患者的3期研究SUMMIT，预计2024年7月完成相关临床。
针对CKD，礼来于2023年2月启动了2期研究TREASURE-CKD，预计2026年2月完成。值得一提的是，今年10月司美格鲁肽公布其治疗合并肾功能不全2型糖尿病患者和慢性肾病的3期临床FLOW由于疗效优异提前终止,预计2024年上半年数据读出。
GIPR/GLP-1R
双靶点激动剂有何优势？
GIP中文名为葡萄糖依赖性促胰岛素肽，和GLP-1同属于人肠道黏膜细胞分泌的肠促胰岛素。GIP可以调节餐后血糖，还可以通过中枢作用影响能量平衡。以往的观点认为，激活GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素肽受体）会刺激胰高血糖素的分泌，从而加重T2DM患者的高血糖。但近年来研究发现，GIP与胰岛α细胞中的GIPR结合后，可以通过胰岛α和β细胞的相互作用促进胰岛素分泌。针对GIPR这一靶点，采取激活或是抑制的策略一直存在争议，但近年来替尔泊肽的优秀表现让使得GIPR激动剂逐渐占据上风。
在人类胰岛、白色脂肪组织中均能检测到GIPR。GIPR在啮齿动物的大脑皮层、海马、嗅球、脑干中广泛表达，当GIPR激动剂和GLP-1R激动剂合用时，可以增强GLP-1产生的厌食作用，这也是替尔泊肽减重的开发依据之一。2023年6月，杜克大学、德国糖尿病研究中心和礼来研究人员发文证实，在人体中，替尔泊肽的促胰岛素作用由GLP-1R和GIPR共同介导。
据药智数据，除了礼来的替尔泊肽，全球还有20多款GIPR/GLP-1R双靶点激动剂正在开发中，包括Viking等国外公司，也包括博瑞生物、恒瑞医药、豪森药业等国内药企。
全球在研GIPR/GLP-1R双靶点激动剂
注. 数据为作者手动整理，并非全部在研项目，如有疏漏，欢迎指正。
数据来源：药智数据、博药整理
小 结
由于产品线重叠度较高，礼来和诺和诺德总是会被比较。
诺和诺德的司美格鲁肽占据了先发优势，在适应症的布局上也较替尔泊肽更为全面。但在减重这一适应症上，目前已公布的数据显示替尔泊肽略优于司美格鲁肽，加之司美格鲁肽的专利问题、产能限制，今年前三季度司美格鲁肽总收入1002亿丹麦克朗（约142亿美元），环比增速放缓，替尔泊肽上市后司美格鲁肽的部分市场可能被挤占。不过替尔泊肽同样面临产能的问题，所以未来的竞争核心可能在于谁能率先突破产能的瓶颈。
参考资料
礼来、诺和诺德官网
The incretin co-agonist tirzepatide requiresGIPR for hormonesecretion from hunman islets. Nature Metabolism.
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