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目前局部进展期结直肠癌的标准治疗方式是新辅助放化疗联合手术，然而新辅助放化疗后行手术治疗的间隔期仍存在争议，既往研究表明延迟手术时间有望获得更高的病理完全缓解（pCR）率，但并不是所有局部晚期肠癌患者都能从延迟手术中获益，部分肿瘤退缩不佳的患者可能因延迟手术增加了切缘阳性和保肛失败的风险。

对于术后病理证实肿瘤退缩不佳的患者来说，是否有不进行延迟手术的临床依据？为此，复旦大学附属肿瘤医院大肠外二科李心翔教授/李国清副主任医师在International Journal of Surgery（IF=13.4）发表了相关研究结果。“研究者说”栏目特邀研究共同通讯作者复旦大学附属肿瘤医院李心翔教授、李清国教授，第一作者骆大葵博士，深入解析研究成果，共同探讨直肠癌新辅助治疗后最佳手术时机。

图1 研究截图

李心翔教授讲道：“在中国，尽管近年来流行病学调查显示结肠癌发病呈上升趋势，但直肠癌病例数迄今仍高于结肠癌。而且不同于进展期的结肠癌，进展期直肠癌即使是可切除的，仍需要进行术前新辅助治疗。”

同时，PROSPECT等研究也针对新辅助化疗代替新辅助放化疗等个体化治疗模式进行了大量的探索，结果表明新辅助治疗仍是目前进展期直肠癌标准及主要的治疗模式。

但需特别注意，在部分局部晚期直肠癌患者中，比如直肠系膜筋膜（MRF）阳性、肿瘤，新辅助放化疗后肿瘤退缩并不理想。而TNT模式采取将新辅助放化疗和术后辅助化疗提前的方式，将整个围手术期的治疗周期可能长达半年，但直肠癌患者能否长时间获益，尚不明确。

于是，考虑复旦大学附属肿瘤医院在肠癌研究上具有独有优势，研究团队开展了系统性研究，旨在厘清手术间隔期会否影响这部分患者的预后。

该研究第一作者骆大葵博士讲述，发表在IJS是一项回顾性队列研究，分析了2010年6月至2018年12月间接受新辅助CRT治疗并行全直肠系膜切除术的局部晚期中、远端直肠癌患者的临床资料。

根据肿瘤退缩分级（TRG），筛选出新辅助放化疗后退缩不佳患者（TRG2-3），并分为长间隔组（&>8周）和短间隔组（≤8周）。

注：复旦大学附属肿瘤医院TRG评分主要采用4分法（0-3分）。TRG0指肿瘤完全退缩，无肿瘤残留；TRG 1指几乎完全退缩，可见少量肿瘤细胞残留；TRG 2指部分肿瘤残留；TRG 3指几乎无肿瘤退缩。

最终结果显示，在916名筛选患者中，522名肿瘤退缩不佳。长间隔组和短间隔组分别有305名和217名患者。与短间隔组患者相比，长间隔组患者的总生存时间（OS）和无疾病生存时间（DFS）均明显较差（OS：P=0.004，DFS：P<0.001）。短间隔组和长间隔组的3年DFS率分别为75.6%和63.1%。

多因素分析显示，延迟手术是死亡（HR：2.003，95% CI：1.233-3.253， P=0.005）和复发（HR：1.555，95% CI：1.121-2.156， P=0.008）的独立危险因素。

因此，此项研究表明对于肿瘤退缩不佳患者，应通过MRI再分期明确诊断，及时行根治性手术治疗，不应延长间隔时间。

为何选择“8周”作为研究的时间分界点？

李清国教授分享:“这是根据长时间的临床研究和大量病例观察，既往研究和临床指南表明，由于新辅助放化疗后的延迟作用，8周后会达到相对的平台期，这表明8周后，肿瘤退缩随着时间的延长，治疗疗效将逐渐增加。从而将新辅助放化疗手术时间选择定在8周。”

目前，直肠癌患者接受新辅助放化疗，70%以上出现肿瘤退缩良好的结果，既往研究表明，如果直肠癌患者退缩良好且有强烈的保肛需求，或想获得临床持续完全缓解（cCR），因此可避免手术治疗。

“而针对新辅助放化疗之后肿瘤退缩不佳的直肠癌患者，不建议过多等待，这或是由肿瘤的生物学行为决定的。所以当第8周时肿瘤并没有缩小，外科就应及时干预，再等可能会等来肿瘤的再进展，甚至失去外科手术机会，”李清国教授谈到。

此项研究之所以被IJS接收，主要在于其或能改变新辅助放化疗之后肿瘤退缩不佳的直肠癌患者的临床策略，并对临床治疗产生更大的影响。并且该研究的最大优势在于通过大数据分析，为后续临床研究提供了一个可靠的前期研究。这也得益于复旦大学附属肿瘤医院在患者随访跟数据库管理方面具有较强的患者临床预后随访和患者组织标本管理基础。

骆大葵博士讲述，在研究开展初期，最主要的困难是部分临床资料的缺失，比如说新辅助放化疗后的巩固化疗疗程等，将会对研究结果造成一定的影响。

但复旦大学附属肿瘤医院在2008年建立大肠癌多学科中心后，临床统计中心将会作为第三方负责患者临床数据导入和预后随访。目前。中心公布了2万多例大肠癌患者数据库的随访信息，这部分患者5年生存率达到72%，达国内最高水平，接近国际一流中心水平，甚至优于美国事业数据库大肠癌患者预后。

李清国教授感叹道:“大样本数据库的建立是一个长期积累的过程，肯定不是一朝一夕的。本次研究最终数据的发表，得益于我们临床统计中心大量工作人员的辛苦努力。正是他们的长期随访跟踪，才能有我们的准确信息分析，本次成果展现与他们的努力也密不可分。”

复旦大学附属肿瘤医院大肠癌外科研究团队，也一直关注直肠癌外科手术全程管理。李心翔教授讲道：“一个优秀的外科医生，不仅要把手术做得漂亮，更重要的是懂得在全程管理中，明确哪些患者需要治疗，治疗多久，以及如何进行手术。这不仅仅局限于JSH报道的研究，在其他转化治疗中，如何把握手术时机，为患者带来更好生存，是每个外科医生，每个临床研究需要关注的一个点。”

JSH研究启示了对于一些可切除且退缩不佳患者应谨慎考虑延长新辅助治疗获取更好的切除机会，过度延长治疗有可能反而损害患者的预后。对于新辅助放化疗后TRG评分为2-3患者，经8周新辅助治疗仍退缩不佳，过度的延长治疗未必能为患者带来生存获益。

未来，李心翔教授团队将开展前瞻性随机对照研究，对局部进展期直肠癌患者进行新辅助放化疗，2周后采用XELOX方案巩固化疗，行磁共振评估。筛选出MRTRG4-5分，即退缩不良患者进行随机分组，一组立即进行手术，另一组进行额外2次XELOX方案巩固化疗。研究结果主要对比两组间的DFS、OS、局部复发率等。

最后，李心翔教授总结道：“新辅助治疗在直肠癌领域将发挥越来越大的作用，然而采取何种治疗策略，治疗模式改变会否影响间隔期，手术治疗的时机，都还有待更进一步的研究，为医学界带来更多崭新的结果和治疗方式。每位医生和研究者的终极目标——让患者具有更好的生存。”