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放疗及肺癌领域大咖和中青年专家共聚一堂，分享放疗联合免疫治疗进展，以及ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优化策略和不良反应处理方法。
随着现代医学的快速发展，肺癌治疗手段日益丰富，放疗、靶向治疗、免疫治疗等进展突飞猛进，因此合理利用各种新技术、新手段，为肺癌患者进行综合治疗至关重要。2023年1月14日，《ALK视界-诊疗全病程管理讨论会-放疗专场》在线上盛大召开。本次会议由山东省肿瘤医院于金明院士担任特邀主席，河北医科大学第四医院王军教授、中国医学科学院肿瘤医院惠周光教授和复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授担任大会主席，上海交通大学附属胸科医院郭金栋教授、山东省肿瘤医院袁双虎教授和郑州大学第一附属医院郑颖娟教授担任大会讲者，与国内肺癌及放疗领域的众多知名专家，聚焦放免热点研究及ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）全程管理策略，分享临床诊疗经验，助力临床规范化诊疗。会议伊始，于金明院士作了精彩的特邀主席致辞。他指出，ALK突变也被称作“钻石突变”，虽然在肺癌中的发生率较低，只有5%左右，但我国肺癌患者基数庞大，因此也不容小觑。我国肺癌发病率和死亡率均较高，肺癌死亡人数更是占全球肺癌的38%。而ALK-TKI的出现给ALK阳性患者带来了明显的生存获益，使此类患者进入了慢病化管理的时代。根据世界卫生组织（WHO）规定，慢性病是指5年生存率≥50%。而要实现慢病化，只有靠精准医学。精准放疗与靶向、免疫治疗的联合为肺癌治疗带来了突破。其团队开展的放疗联合靶向治疗NSCLC的RECEL研究发表在美国“红皮杂志”（《国际放射肿瘤学·生物学·物理学杂志》），并且该联合治疗取得了较好的疗效。放疗联合免疫治疗也能起到“1+1≥2”效果，进一步提升患者获益。不过放疗联合免疫治疗是一把“双刃剑”，放疗在刺激免疫的同时，也可能会不同程度地抑制免疫，因此未来仍有诸多问题需要探索。本次会议阵容强大，汇聚了诸多青年才俊，“得人才者得天下，得青年人才者得未来”，希望各位青年才俊能够取得更大的辉煌。
王军教授、惠周光教授和朱正飞教授发表了开场致辞。他们指出，以往ALK突变晚期NSCLC患者的预后较差，随着一代、二代和三代ALK-TKI的研发，使这些患者获得了长期生存。当前放疗和靶向联合治疗已经取得了一定成果，未来希望能够进行更多探索，比如放疗联合靶向用于驱动基因阳性NSCLC患者围手术期治疗。同时，放疗和免疫联合治疗也有大量研究正在开展，不久的将来这些成果将会引领临床实践，为肺癌临床治疗带来改变。
第一篇章由河北医科大学第四医院王军教授担任会议主持。
▌上海交通大学附属胸科医院郭金栋教授——《2022放免热点研究概览》郭金栋教授为大家呈现了2022年放疗联合免疫治疗肺癌的热点研究。INCREASE试验探索了伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合放化疗后手术治疗可切除和临界可切除肺癌患者，并发现在高T低N临界可切除的特殊肿瘤人群中，伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合同步放化疗（CCRT）可提高手术患者的病理缓解率，其病理完全缓解（pCR）率为63%，主要病理缓解（MPR）率为79%。且毒性发生率可接受，没有患者因治疗相关不良事件（TRAE）而末接受手术。SPRINT是一项局晚期NSCLC的选择性个性化放免联合治疗研究，该研究发现，对于PD-L1 TPS≥50%的局晚期NSCLC患者，帕博利珠单抗联合风险适应性放疗，而不接受化疗，具有良好的早期临床结果；帕博利珠单抗诱导后的反应可作为疗效预测因素之一，并可减少达到疾病控制所需的胸部照射范围。与之相似，DOLPHIN研究探索了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合放疗用于Ⅲ期不可切除的NSCLC，ICR评估的12个月无进展生存（PFS）率为72.1%，客观缓解率（ORR）为90.9%，疾病控制率（DCR）为100%，且不良事件可耐受。此外，PACIFIC研究EGFR突变亚组分析结果显示，中位随访42.7个月时，免疫治疗组PFS和OS均未显著延长，因此免疫治疗驱动基因阳性患者的获益仍有待进一步探索。TORG1937（DATE研究）是一项不可切除的III期NSCLC放化疗后立即使用度伐利尤单抗的lI期研究。结果显示，1年PFS率为75%，达到了主要终点，且相对于PACIFIC研究，本研究中未出现额外或非预期的毒性。该研究数据表明，对于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，在完成CCRT后立即使用度伐利尤单抗治疗是安全且有效的。NeoCOAST是一项开放标签、随机、II期多药物平台研究，旨在将度伐利尤单抗单药或联合新药物作为可切除的早期NSCLC患者的新辅助治疗。结果发现，与单独使用度伐利尤单抗（11.1%）相比，单剂量度伐利尤单抗与Oleclumab、Monalizumab或Danvatirsen12联合使用可从数值上提高MPR率（19%-31.3%），且度伐利尤单抗单药或联合用药安全性相似。
随后，在王军教授的主持下，福建省肿瘤医院李建成教授、温州医科大学附属第一医院邹长林教授、山东省立医院杨哲教授、上海交通大学附属胸科医院张琴教授参与了云端对话的讨论环节。
李建成教授：近年来放疗技术快速发展，越来越精准化、个体化。在当前的靶向、免疫治疗时代，放疗应与时俱进，与内科治疗相互结合、优势互补。比如驱动基因阳性的肺癌脑转移患者，虽然随着TKI类药物的更新迭代，颅内疗效显著提高，但对于靶向治疗后颅内病灶未达到完全缓解（CR）的患者，可以考虑联合使用精准放疗，这可能进一步改善患者预后。邹长林教授：当前放疗联合免疫治疗已经在早期、局部晚期和晚期肺癌进行了很多探索，可以进一步提高治疗效果。而且对于不可切除的肺癌，通过双免联合放疗转化治疗，可以达到可切除的目的。因此如何通过免疫与放疗的有机结合来延长肺癌患者生存，是大家今后共同努力的方向。杨哲教授：这两年来，免疫治疗和靶向治疗无疑改变了肺癌的治疗格局。作为放疗科医生，我认为放疗与免疫或靶向治疗的结合仍面临诸多挑战，比如缺乏大型III期研究数据支持，放疗与免疫或靶向治疗联合的最佳时机尚存争议，以及安全性问题。这些也是未来我们进一步开展研究的机会。张琴教授：在免疫治疗时代，放疗可以对免疫治疗起到增效的作用，但当前仍有很多问题需要探索。比如在局部晚期或晚期肺癌免疫治疗中放疗介入的时机，放疗与免疫治疗联合对于靶区的影响，以及针对不同转移部位放疗的最佳剂量等。第二篇章由中国医学科学院肿瘤医院惠周光教授担任会议主持。
▌山东省肿瘤医院袁双虎教授——《ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优化选择》袁双虎教授从高目标、高精准和高质量三个方面对ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优化选择进行了介绍。他指出，OS是评估肿瘤疗效的金标准，目前ALK-TKI中位OS数据尚未成熟且受到交叉治疗或后续治疗的影响。PFS可作为OS的替代终点，ALTA-1L研究表明，布格替尼整体人群PFS高达30.8个月，降低疾病进展或死亡风险高达57%。此外，缓解深度对于NSCLC治疗的PFS和OS具有重要预测价值，而布格替尼有着更高的深度缓解（靶病灶缩小＞75%）患者比例：ALTA-1L研究中，布格替尼组ITT人群CR率（缩小100%）高达24%；深度缓解患者比例高达56%，且深度缓解组的患者中位PFS高达44.1个月，3年OS率高达85%，4年OS率高达81%。脑转移会影响ALK阳性NSCLC患者的预后及生活质量，而布格替尼可降低基线脑转移患者疾病进展或死亡风险75%，患者4年OS率高达71%。而且，布格替尼一线治疗能够精准覆盖不同的变体人群及共突变类型，研究显示，布格替尼对不同EML4-ALK融合变体或TP53突变，疗效均优于克唑替尼，特别是V3患者。另外，布格替尼长期使用安全性好，常见不良事件（AE）多为1-2级，可控可管理，并且是首个实现生存与生活质量显著获益的ALK-TKI。由此可见，布格替尼能够在保证长期生存的同时，兼顾更优越的生活质量。
随后，苏州大学附属第一医院秦颂兵教授对袁双虎教授的报告进行了总结，再次肯定了布格替尼一线治疗的多重优势，并主持了接下来的云端讨论环节。武汉大学中南医院廖正凯教授、和河北医科大学第四医院周志国教授在云端讨论环节中发表了各自的观点。
廖正凯教授：布格替尼具有独特的二甲基氧化磷（DMPO）结构，这为其能够在群雄争霸的ALK-TKI中脱颖而出奠定了基础。布格替尼的疗效数据也确实非常惊人，全人群一线治疗的中位PFS能够达到超过30个月的水平，降低疾病进展和死亡风险高达57%。即使是脑转移患者，它依然可以降低疾病进展或死亡风险75%，4年OS率高达71%。此外，令我印象深刻的是，布格替尼起效快，生存曲线从很早就开始分离；对难治的V3亚型仍有较好的疗效；并能够改善患者的生活质量。周志国教授：在ALK阳性患者中，脑转移非常常见，因此备受关注。布格替尼具有持久护脑的作用，颅内缓解持续时间（DoR）高达27.9个月，降低脑转移患者疾病进展或死亡风险高达75%。而且，4年OS率达到71%，相当于4年的时候，仍有将近3/4的患者处于长生存阶段。因此布格替尼一线治疗能够让患者活得久、活得好。然而，对于颅内转移的患者，最终仍不可避免地会发生进展，这时候就需要和放疗结合来进一步改善预后，但具体的放疗时机仍需更多探索。第三篇章由复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授担任会议主持。
▌郑州大学第一附属医院郑颖娟教授——《ALK-TKI不良反应处理策略》郑颖娟教授针对安全性对患者长生存的重要性、ALK-TKI常见和特异性AE及处理方法进行了介绍。她指出，新一代ALK-TKI一线治疗为ALK阳性晚期NSCLC的全身和颅内疗效显著，为患者带来了长期生存的希望。但随着ALK-TKI治疗选择日趋丰富，临床治疗的目标也随之升级，不仅要活得更长，还要活得更好。而不良反应管理是提高用药依从性和改善生活质量的重要一环，因此了解不同ALK-TKI的AE及处理方法至关重要。ALK-TKI整体AE发生率差异不大，且多以1~2级轻度不良反应为主。而且，ALK-TKI不良反应谱大同小异，整体需重点关注胃肠道、肝脏毒性、肺部不良事件等AE，临床较常见，需评估具体症状进行相应的处理。但值得注意的是，不同ALK-TKI均具有特异性AE，使用过程中需持续关注。其中，克唑替尼相关AE包括视觉障碍、QT间期延长、中性粒细胞减少，塞瑞替尼相关AE包括胃肠道副反应、高血糖、淀粉酶和脂肪酶升高，阿来替尼相关AE包括血液CPK升高、水肿、光敏性皮炎和总胆红素升高，恩沙替尼相关AE包括皮疹和血肌酐升高，洛拉替尼相关AE包括高脂血症和中枢神经功能相关毒性；布格替尼≥3级AE多为实验室血液检查指标的升高，大部分患者无症状表现，通过剂量调整能有效改善，更加有助于患者长期疾病管理。
承接郑颖娟教授的报告，朱正飞教授总结指出，所有ALK-TKI都具有共性的AE，但不同ALK-TKI由于本身的基团和制药工艺导致药品的分子结构及代谢产物存在差异，因此也会有相应的不同的、特异性的毒性反应，这是临床中需特别关注的。随后，在朱正飞教授的主持下，宁波大学附属人民医院陈俊教授、辽宁省肿瘤医院屈艳丽教授、解放军总医院第一医学中心俞伟教授和重庆大学附属肿瘤医院周伟教授参与了云端对话的讨论环节。
陈俊教授：目前临床上已经有六款ALK-TKI可及，不同药物均有其特点。针对ALK-TKI的特异性AE，包括淀粉酶和脂肪酶升高的干预时机及其与胰腺炎的相关性，洛拉替尼神经毒性的处理方法等，希望有更多的分享。屈艳丽教授：作为放疗科医生，我更加关注肺部AE。尤其是在新冠疫情期间，部分肺癌患者在复查CT时会发现病毒性肺炎，且老年人群中的发生率更高。在这种背景下，我们在选择ALK-TKI时就要更加注重肺部AE，并且在用药过程中注意通过剂量调整等方法来降低潜在风险。俞伟教授：ALK阳性患者通过ALK-TKI的治疗往往能够获得长期生存，这时候就需要更加关注AE，这是药物选择的重要考量因素。此外，生活质量也是患者治疗中需要考虑的问题，而从现有数据来看，布格替尼是目前唯一一个相比一代克唑替尼可以改善生活质量的ALK-TKI。周伟教授：不同二代ALK-TKI的AE存在差异，在临床治疗中选择AE发生率低的药物，可以增加患者使用放疗的机会，且医生在联合放疗时也会更加有信心。比如对于有肺部残留病灶的患者可以给予立体定向放疗，通过联合治疗给患者带来更多生活时间的延长以及生活质量的提高。
最后，朱正飞教授对第三篇章和整个大会进行了总结。他指出，ALK阳性晚期NSCLC患者本身年龄相对年轻，在家庭中可能起着顶梁柱的作用。而且此类患者的生存时间比较长，很可能还需要工作、养家糊口，因此在管理的过程中，不仅要针对疾病本身进行管理，还要关注患者的生活状态，做好毒副反应的管理。本次大会汇聚了中青年医生，针对放疗联合免疫治疗以及ALK阳性晚期NSCLC一线治疗选择和毒性反应管理进行了全面的梳理，大家不仅获得了很多知识面的更新，并汲取了他人的临床经验，受益匪浅。*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点