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来源：医学界肿瘤频道收集编辑：医学界肿瘤频道
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近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法取得了突破性进展，在众多瘤种中免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为多优选疗法。然而，免疫治疗的作用机制与既往化疗、靶向治疗等药物有明显不同，从而使其治疗过程中也会出现多种特殊现象，如假性进展、超进展、持久反应和分离反应等，给肿瘤患者治疗带来阻碍或疑惑。其中，假性进展是免疫治疗时会出现的情况，表现为肿瘤虽然较前增大，但继续使用免疫治疗仍能从中获益，而非真性进展。接下来我们就来看3例免疫治疗后出现肿瘤病灶增大、新发病灶的病例，学会鉴别假性进展和真性进展。
病例1：肺癌患者免疫治疗后，皮肤出现红色包块变大……[1]
入院PET-CT检查示肺癌伴骨、脑、皮肤、淋巴结多发转移，髂骨病变活检示低分化腺鳞癌，起源于肺，PD-1表达阴性。经过基因分析和免疫组化检测，最终确诊为SMARCA4缺失型非小细胞肺癌，并伴有BRIP1胚系基因突变及高肿瘤突变负担。首次进展：2个周期后，主要肿瘤病灶缩小，但皮肤病灶异常增大，周围出现红色斑块（图1），斑块结节质地硬，无压痛，无脓。CT示软组织密度病灶，无液体密度影，排除感染的可能性。皮肤结节活检示转移性低分化腺癌伴浸润性淋巴细胞，并且皮肤斑块切片活检中并未发现肿瘤细胞。
免疫治疗后出现皮肤红包变大，是疾病进展、不良反应、还是假性进展？进一步检查，基因测序和免疫组化结果表明，在骨病灶发现22个基因突变，同时皮肤病灶中有18个基因突变（丰度＞1%），并提示骨病灶和皮肤病变中存在SMARCA4缺失，可能是肿瘤异质性和分化差所导致，但不符合SMACA4缺失型未分化肿瘤的诊断标准。同时患者主要肿瘤病灶部分消缩，其他症状消失，于是未更改治疗方案，继续采用白蛋白紫杉醇+顺铂联合替雷利珠单抗治疗。再次进展：在接下来6周治疗中，皮肤红包变大，斑块颜色加深，根据iRECIST标准符合为已证实的免疫进展（iCPD），然而之后皮肤红包缩小，红斑逐渐消退（图2），表示皮肤病灶扩大为假性进展。随后给予替雷利珠单抗维持治疗，15.3个月后，皮肤病灶消失，患者目前恢复正常工作。
病例2：肺癌患者免疫+化疗治疗后，治疗无好转，反而病灶增大……[2]
诊断为晚期非小细胞肺癌，伴脑、肝、肾、颈部多发转移，MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌。MET抑制剂治疗后，疾病出现进展。同时PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为80%，患者接受卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗治疗。患者耐受性良好、无高级别毒性反应。2个治疗周期后，PET-CT检查示：肺、肝、肾上腺、颈部、颅骨病灶增大（图3）。
图3 CT检查图示，a：治疗前基线，b：2个周期后化疗联合ICI治疗后，c：4个周期后化疗联合ICI治疗后，d：4个周期ICI维持治疗后。环状区域为右侧胸部肿瘤。考虑疾病进展及免疫治疗相关毒性，于是停止治疗，治疗方案改为多西紫衫醇联合雷莫西尤单抗治疗。治疗前行PET-CT检查，为后续评估提供短期基线。停药后却发现，相较之前CT结果，肿瘤病灶反而有所改善。确定为假性进展，不改变患者治疗方案，继续进行2个周期卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗治疗。PET-CT示肺、肝、肾上腺、颈部、颅骨病灶缩小（图3，4）。
图4 PET-CT检查图示，a：治疗前基线，b：4个周期化疗+ICI治疗后之后，采用培美曲塞联合帕博利珠单抗维持治疗，由于患者出现血清肌酐升高和疲劳的不良反应，1个周期后改为6个周期帕博利珠单抗维持治疗。之后采取化疗联合ICIs治疗6个月后达到疾病控制，目前只需调整左旋甲状腺素剂量，患者无明显的毒性反应。
病例3：肝癌患者免疫+抗血管药物治疗后，肺部出现新的病灶……[3]
因腹部超声发现S8段肝脏肿瘤后入院治疗。实验室结果示肿瘤标志物升高，肝功能Child-Pugh A，α-甲胎蛋白22882 ng/mL、维生素K缺失/拮抗剂Ⅱ诱导蛋白4793.3mAU/mL。腹部CT示：肝脏S8段可见类圆形低密度影，直径约64mm，动脉期增强，门脉期和延迟期减弱。因患者患有酒精性肝病病史，因此诊断为肝细胞癌（HCC）。患者要求进行非手术治疗，遂采取肝动脉化疗栓塞（TACE），首次TACE治疗后发现右髂转移病灶，左髂转移病灶采用放疗治疗。两次TACE治疗后，肝脏CT示肝脏肿瘤完全缓解，但左髂转移病灶增大，新发现双侧肺、盆腔淋巴结转移（图6A）。初始治疗6个月后，患者采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗。2个周期后，患者发生疾病进展，CT结果显示肺、左髂转移病灶和盆腔淋巴结增大，并且肺部出现新的转移病灶，同时肿瘤标志物水平（PIVKAII、AFP）升高（图6B，图5）。
经过讨论，怀疑为假性进展，仍采取现有治疗方案。在第3个疗程后，CT示肺、髂部病灶缩小（图6C），4个疗程后，CT示肺部病灶消失（图6D）,6个疗程后，CT示肺部无病灶复发，髂部病灶和盆腔淋巴结缩小（图6E）。至此，确定该患者的病灶增大，为免疫治疗假性进展。
图6 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗过程中CT图示，A：开始治疗前，B：2个周期后，肿瘤病灶增大，C：3个周期后，肿瘤病灶缩小，D：4个周期后，右肺肿瘤病灶消失（箭头），E：6个周期后，无转移性肺部病灶复发，左髂肿瘤缩小。(上图为右肺、下图为左髂骨)目前，患者仍接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，无重大不良反应。- 免疫治疗后出现新的转移病灶等现象，是真性进展，还是假性进展？