近日，华东理工大学药学院黄瑾课题组在国际权威学术期刊Nature Communications发表题为“PPIA dictates NRF2 stability to promote lung cancer progression”的研究论文，报道了PPIA是维持NRF2蛋白稳定性的关键伴侣蛋白，破坏PPIA/NRF2互作可导致NRF2蛋白水平下调，证明了PPIA/NRF2互作具有明确的可靶向性，是潜在的抗肺癌药物新靶标。
肺癌是所有恶性肿瘤中发病率及死亡率最高的类型，严重危害人类健康，现有疗法虽取得一定程度的临床益处，但治疗效果仍十分有限，迫切需要开发新的治疗策略。核因子E2相关因子2（NRF2）信号通路的过度活化是肺癌的重要驱动因素之一；在肺腺癌中，大概25%的突变均可以使得NRF2蛋白过度积累，导致NRF2信号通路的过度活化；NRF2过度活化可引发肿瘤细胞代谢重编程，通过增强G6PD、IDH1、MTHFD2、GCL等代谢酶的转录过程上调谷氨酰胺代谢及核苷酸合成速度，加快肿瘤细胞的增殖，促使肿瘤恶化；然而，目前尚无有效抑制NRF2信号通路的抗肿瘤靶向治疗策略，鉴于此，寻找抑制NRF2蛋白过度积累的策略一直是肿瘤研究领域备受关注的问题之一。
本研究通过Co-IP、Pulldown等实验首次发现了NRF2的关键互作蛋白PPIA，通过二维溶液核磁及复合物晶体结构解析等技术，发现PPIA通过顺反异构作用，将NRF2功能核心区域的174位脯氨酸牢牢锁定在反式构象，极大增强了NRF2蛋白的稳定性，导致其在肺癌细胞中异常积累，驱动肺癌的恶性进展。
此外，本研究发现多肽类PPIA抑制剂CsA可以破坏PPIA/NRF2相互作用、增强NRF2泛素化-蛋白酶体降解，导致NRF2蛋白含量减少。通过克隆形成实验、肺癌原位瘤小鼠模型、PDX模型等实验发现：CsA与谷氨酰胺酶抑制剂CB839联用可以同时下调细胞内NRF2的蛋白含量与谷氨酰胺的代谢水平，表现出显著的协同抗癌效果。
综上，本研究首次发现NRF2的全新相互作用蛋白PPIA，揭示了PPIA稳定NRF2蛋白的机制，提出了靶向干预PPIA/NRF2互作可作为治疗NRF2过度活化肺癌的潜在策略，为后续开发治疗NRF2过度活化的肺癌靶向策略提供了新思路。
该研究工作得到了国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学研究基地等科研项目资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48364-4。