肺癌作为我国发生率最高的恶性肿瘤，其整体5年生存率仅为10%～15%^[1]，大部分肺癌患者确诊时已是晚期，传统化疗方案疗效甚微。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成，目前已经成为晚期 NSCLC 患者不可或缺的治疗手段之一。

重组人血管内皮抑制素通过作用于血管内皮细胞，以抑制形成血管的内皮细胞的迁移，抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移^[2]。重组人血管内皮抑制素在国内已经长期用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，其疗效和安全性得到了诸多临床验证。

近期，《中华老年医学杂志》发布了一项探索重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注联合含铂双药化疗60岁及以上晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性的研究^[3]，为优化重组人血管内皮抑制素给药方式增添了一份证据。医学界肿瘤频道有幸邀请到了该研究的主要研究者，南京市胸科医院方申存教授、南京医科大学附属逸夫医院沈华教授为我们分享抗血管生成药物在晚期NSCLC中的应用价值以及该研究的主要成果。

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沈华教授分享道：“靶向抗血管生成药物主要通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成，其中重组人血管内皮抑制素是我国自主研发上市的静脉用抗血管生成靶向药物。血管新生与肿瘤生长紧密相关，可为肿瘤提供必需的营养和氧气。同时，肿瘤细胞可分泌大量促血管生成因子，导致血管异常生长，但肿瘤血管往往在结构和功能上都存在异常，并可营造出乏氧、酸中毒肿瘤微环境，这将限制药物的抗肿瘤活性^[4-6]。

重组人血管内皮抑制素是一种多靶点抗血管生成药物，可通过抑制 VEGF/VEGFR 信号通路，进而抑制血管内皮细胞增殖，同时还可通过抑制整合素、基质金属蛋白酶 2 （MMP2），从而抑制血管内皮细胞的迁移、侵袭。重组人血管内皮抑制素通过诱导血管正常化，可改善肿瘤乏氧、降低渗透和组织间压抑制肿瘤迁移，从而改善药物递送，提高患者放化疗敏感性。此外，重组人血管内皮抑制素还可改善患者免疫微环境，降低髓源抑制细胞（MDSC）、M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等抑制免疫的细胞数量，增加 M1 型 TAM、髓样树突状细胞（mDC）、CD8+T 等细胞促进免疫的细胞数量，将肿瘤内部抑制免疫的微环境改善为促进免疫的微环境，进而提升免疫治疗的疗效^[7]。”

谈到重组人血管内皮抑制素的疗效，方申存教授表示：“由我国孙燕院士牵头进行的一项探索重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨+顺铂（NP）方案治疗晚期 NSCLC 疗效与安全性的Ⅲ期临床研究证实，重组人血管内皮抑制素联合NP 方案较单独 NP 方案可延长患者总生存期（OS）（13.75 个月 vs. 9.77 个月）近4个月，且初治、复治人群均可获益，鳞癌、非鳞癌均可获益^[8,9]。

此外，一项重组人血管内皮抑制素联合常用含铂化疗方案治疗晚期 NSCLC 的Ⅳ期临床研究显示，重组人血管内皮抑制素联合 NP、紫杉醇联合顺铂（TP）、多西他赛联合顺铂（DP）、吉西他滨联合顺铂（GP）以及其他含铂方案，具有显著的生存获益且安全性良好^[10]。

评估重组人血管内皮抑制素联合不同化疗方案在真实世界中治疗晚期 NSCLC 的有效性的回顾性分析显示，接受重组人血管内皮抑制素联合 NP 方案（n=25）、DP 方案（n=49）、GP 方案（n=90）以及紫杉醇联合顺铂（PP）方案（n=89）治疗的患者， 客观缓解率（ORR）分别为 28%、22%、41%、27%和 31%，疾病控制率（DCR）分别为 72%、57%、72%、76%和 74%，中位无进展生存期（PFS）分别为7.9个月、6.8个月、5.6个月、13.7个月和5.4个月^[11]。”

数据显示，老年群体占新发肺癌患者的70%左右，且老年患者的预后相对更差，随着NSCLC药物治疗的不断发展，越来越多的老年 NSCLC 患者能够得到治疗，晚期 NSCLC 老年患者的总生存期仍无明显延长。方申存教授指出：“老年NSCLC患者的诊疗是很多临床医生都在关注的问题，肺癌是全球及我国60岁以上人群发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，随着年龄增长，老年患者合并的基础疾病增多，同时伴有器官储备功能下降。老年患者生理机能的改变对药物的吸收、分布、代谢及清除等诸多方面都会产生影响，并可能导致老年患者对于治疗的耐受性下降^[12]。

老年晚期肺癌内科治疗中国专家共识（2022 版）指出，老年晚期NSCLC患者接受含铂双药治疗优于单药化疗，同时抗血管生成治疗药物单药使用或联合化疗、EGFR-TKIs或免疫检查点抑制剂等均在老年患者中显示出了一定的疗效，但需考虑患者身体状况选择不同治疗方案并注意不良反应^[13]。

重组人血管内皮抑制素传统的给药方式为 7.5mg/m²，静脉滴注 3-4h，连续静滴 14天。连续长时间住院给药严重影响了患者的生活质量和依从性。此前研究显示，重组人血管内皮抑制素7天或5天静脉持续泵入相较静脉滴注14天的给药方式有更好的疗效和安全优势。我们团队所进行的此项研究表明重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注联合含铂双药化疗治疗老年晚期NSCLC患者同样显示出较好的临床疗效和生存获益，而且安全性良好，与既往报道的相关研究结果类似^[14-16]。”

谈到重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注联合含铂双药化疗治疗老年晚期NSCLC患者的研究^[3]成果，沈华教授表示：“本研究探讨了重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵注联合含铂双药化疗在 60 岁以上晚期NSCLC中的疗效和安全性。研究共纳入93例患者，其中鳞癌患者60例，非鳞癌患者33例；Ⅲ期患者28例，Ⅳ期患者65例。研究结果显示，患者经治疗后，ORR为 38.7%，DCR 为 78.5%。其中鳞癌患者 ORR 为 46.7%，DCR 为 83.3%；非鳞癌患者ORR为:24.2%，DCR为60.6%。93例患者中位PFS为 6.8 个月（95%CI：6.4~7.3），中位 OS 为 16.5 个月（95%CI：15.8~17.2）。

93 例患者纳入不良反应的观察，其中72例出现不良反应，总体不良反应发生率为77.4%。

常见的毒副反应多数都是由化疗引起的毒副反应，包括:白细胞减少（60.2%）、贫血 （33.4%）、血小板减少（31.2%）、恶心呕吐（34.4%）、腹泻（5.4%）、肝功能异常（9.7%）、 心律失常（2.2%）、心肌缺血（1.07%）、痰中带血（1.07%）、皮疹（4.3%）和发热（2.2%）。其中多数不良反应为 1~2 级，重组人血管内皮抑制素相关不良反应包括心律失常 2 例（2.2%），心肌缺血1例（1.07%）和出血1例（1.07%），均为 1~2 级，停药后自行好转。未出现高血压、蛋白尿和血栓。”

基于该研究，方申存教授分享了可能会影响患者疗效的因素，他谈道：“比较遗憾的是，多年来在临床上都没有找到较好的生物标志物来预测抗血管生成药物的疗效。在我们团队的这项研究中^[3]，患者肿瘤分期以及是否存在TP53突变是影响OS的独立影响因素，TP53突变与 VEGF高表达密切相关，参与了肿瘤新生血管的生成。此外，CEC是指在外周血中检测到的血管内皮细胞，包括来源于血管壁的成熟内皮细胞、源于骨髓内皮细胞或内皮前体细胞。当血管受损时，从受损的血管脱落，其数量会明显增加，可以反映血管内皮损伤的病理性过程。因此CEC及其亚群的数量和质量可以有效地反映内皮细胞（EC）的状况，并作为抗血管生成治疗的潜在生物标志物。不仅如此，CXC趋化因子家族、促血管生成素、血清乳酸脱氢酶（LDH）均可能影响患者疗效^[17]。生物标志物是选择优势人群和实现精准抗血管生成治疗的前提。期望未来可发觉更多治疗及耐药靶点、疗效及不良反应生物标志物为抗血管生成药物优化精准治疗打下基础。”

谈到抗血管联合治疗方案在肺癌治疗中的前景，方申存教授分享道：“抗血管生成药物在NSCLC中的治疗是不可或缺的，无论是联合化疗、靶向或免疫都是不可或缺的，无论是放在一线，二线还是后线治疗，都离不开抗血管生成药物。既往多项研究证实，抗血管生成治疗联合化疗、靶向治疗、免疫治疗用于治疗晚期 NSCLC 可产生很好的疗效，进一步延长患者生存。目前也已经有很多的专家共识和指南来指导抗血管联合靶向治疗和化疗的治疗方案，但是抗血管生成药物和免疫治疗的联合目前仍存在很多问题，三大类抗血管生成药物包括了小分子多靶点血管生成抑制剂、大分子单靶点血管生成抑制剂和内源性泛靶点血管生成抑制剂，与PD-1/PD-L1之间不同的组合方案可能带来不同的疗效和安全，具体的联合方案也是未来探索的重点方向之一。”

沈华教授指出：“目前，抗血管生成药物联合新型靶向药物以及新兴的肿瘤免疫治疗是临床治疗晚期 NSCLC 的重要策略，尤其是在晚期NSCLC 一线治疗的应用前景广阔。未来对不同种类的抗血管生成药物、靶向药物、免疫治疗药物的最佳组合，在不同亚组人群和不同治疗阶段的最佳应用，以及抗血管生成药物在晚期 NSCLC 患者的最佳给药模式等诸多方面仍需进一步探索。”

综上所述，该研究首次通过回顾性研究再次验证了重组人血管内皮抑制素3天持续静脉泵入联合含铂双药化疗治疗老年晚期的疗效和安全性，重组人血管内皮抑制素3天持续泵入联合化疗治疗的ORR和DCR分别为：38.7%与78.5%，中位PFS和OS分别为6.8个月和16.5个月，总体的有效率高于既往重组人血管内皮抑制素的III期和IV研究。其中鳞癌的ORR为46.7%，非鳞癌为24.2%。同时，该研究也显示，重组人血管内皮抑制素3天持续泵入的安全性可控，并未增加心脏毒性或出血风险。该研究的结果进一步优化了重组人血管内皮抑制素的给药方式，提高了患者的生存获益和依从性。期待未来抗血管生成药物联合治疗能进一步积累临床证据，帮助更多患者获益。