曲拉西利+化疗将成为SCLC优选治疗方案？
肺癌是我国第一大癌症，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，2020年我国新增肺癌患者达82万例，对我国国民健康造成了严重威胁[1]。小细胞肺癌（SCLC）虽然仅约占全部肺癌的15%，但该亚型肺癌具有恶性程度高、增殖速度快，易发生远处转移的特点[2]。目前，化疗仍是临床针对SCLC的治疗基石，但化疗亦会导致患者出现骨髓抑制等不良反应，从而影响患者的肿瘤治疗。本期“病例荟萃”，来自海南省人民医院的蒙冲医生分享了一例晚期SCLC的诊疗经过，小编对此进行了详细梳理，以飨读者。
一般信息
患者女，72岁，因“咳嗽2月”来我院就诊。2021年7月18日，因“咳嗽、咳痰2月”在我科住院，胸部CT提示“左肺可见团块状软组织肿块影，分叶状，最大截面约8.6cm×10.5cm”，以“疑似肺癌”收住院。
既往史、家族史：无特殊。
体格检查：浅表淋巴结未触及肿大，胸廓无畸形，双肺触觉语颤正常，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。
辅助检查
2021年7月16日增强CT显示，左肺可见团块状软组织肿块影，分叶状，最大截面约8.6cm×10.5cm，双肺门及纵隔可见多发肿大淋巴结影，左侧胸腔见少量弧形水样密度影，部分呈包裹性，肝门区多发肿大淋巴结（图1）。
图1 2021年7月16日患者增强CT图像
2021年7月16日支气管镜：左主支气管远端肿物浸润生长，管腔部分闭塞（图2）。
图2 2021年7月16日支气管镜图像
病理检测提示，肺组织间见少许细胞核深染的小细胞。免疫组织化学检测结果显示：TIF-1(＋)、CD56(＋)、CK（＋）、Vim（－）、Ki-67(＋，约70%)、LCA（－）。
诊断结果：左肺小细胞肺癌 ⅣB期 cT4N3M1c
双肺门、纵隔淋巴结转移
肝门区多发淋巴结转移
左侧胸膜转移
根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》推荐，蒙冲医生为患者选择了依托泊苷联合卡铂的一线治疗方案。然而遗憾的是，患者仅在接受一个疗程的化疗后便出现骨髓抑制[白细胞（WBC）Ⅱ级，中性粒细胞（NE）Ⅲ级]。患者WBC降至2.71×109/L，NE绝对值降至0.79×109/L，NE百分率降至29.2%（表1）。此时，无论为患者使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或是调整化疗用药剂量，势必均将影响患者进一步抗肿瘤治疗。
表1 患者2021年8月15日检验报告数据
经过各方面考量，蒙冲医生将患者纳入了一项探索曲拉西利临床疗效与安全性的真实世界研究，在患者一线化疗的第2-6个疗程中，为患者提供了曲拉西利联合依托泊苷与卡铂的治疗方案，并一度为患者带来了部分缓解（PR）的疗效，且在后续治疗过程之中，患者再未出现骨髓抑制（表2-5）。
从左至右：表2 患者2021年8月24日检验报告数据、表3 患者2021年9月12日检验报告数据、表4 患者2021年9月15日检验报告数据、表5 患者2021年10月9日检验报告数据
专家点评
细胞毒性化疗药物是一类针对生长、增殖活跃细胞的药物，可抑制肿瘤细胞的增殖，并诱使其凋亡。除肿瘤细胞外，人体内骨髓造血干细胞、消化道黏膜、皮肤等器官或组织的细胞生长也较为活跃，若细胞毒性化疗损伤骨髓造血干细胞会导致多系骨髓抑制[3]。骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的副作用，为化疗药物的剂量限制性毒性[4]。据相关数据统计，80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制，与此同时，80%患者在肿瘤放化疗过程中均会出现骨髓抑制[5,6]。
有数据显示，2018年全球约有980万例肿瘤患者的首个抗肿瘤治疗方案采用了化疗，在2040年这一数字预计将达到1500万[7]。由此可见，化疗在肿瘤治疗中的重要性，以及为患者寻找一种可降低化疗导致骨髓抑制（CIM）发生率方法的必要性。曲拉西利是一款高效、选择性、可逆的细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，可以诱导造血干/祖细胞(HSPCs)暂时停滞在G1期，降低化疗药物对骨髓细胞的损伤，从而起到降低CIM发生率的作用[3]。
此前，G1T28-02、G1T28-05以及G1T28-03三项随机、双盲Ⅱ期临床研究结果显示，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者在接受化疗前，使用曲拉西利，可减少患者治疗后第1周期严重中性粒细胞减少持续时间（DSN）以及严重中性粒细胞减少（SN）发生率[8-10]。由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展的TRACES研究已证明，曲拉西利在国内ES-SCLC患者中的药动学特征、疗效以及安全性均与国外相似[11,12]。
此外，目前临床针对CIM的治疗方法往往是在CIM发生后通过治疗干预缓解病情，无法真正做到“保护”骨髓的目的，曲拉西利的出现为临床填补了这一空白。同时，曲拉西利还是全球首款拥有全系骨髓保护作用的药物，可为患者提供全面骨髓保护。此例患者在化疗的首个疗程中并未使用曲拉西利，随后很快便出现了Ⅲ级的中性粒细胞减少，白细胞减少亦达到Ⅱ级。当患者应用曲拉西利后，骨髓抑制相关症状明显好转，相关指标均恢复至正常水平，且在随后的治疗中患者再未出现骨髓抑制（表6）。同时，曲拉西利并未造成该患者化疗药物的更换或减量，确保患者接受了足量足疗程的化疗，从而保证了患者抗肿瘤治疗的疗效与生存获益。
表6 患者应用曲拉西利前后数据对比
参考文献
[1] https://gco.iarc.fr/
[2] 于涛，钟殿胜，小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国肺癌杂志，2018，21（12），918-920.
[3] Li C, Hart L, Owonikoko TK, et al. Trilaciclib dose selection: an integrated pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of preclinical data and Phase Ib/IIa studies in patients with extensive-stage small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2021, 87(5):689-700.
[4] Epstein RS, Aapro MS, Basu Roy UK, et al. Patient Burden and Real-World Management of Chemotherapy-Induced Myelosuppression: Results from an Online Survey of Patients with Solid Tumors[J]. Adv Ther. 2020, 37(8):3606-3618.
[5] 中国临床肿瘤学会中西医结合专家委员会.抗肿瘤药物引起骨髓抑制中西医结合诊治专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(11):1020-1027.
[6] 范奎, 代良敏, 伍振峰,等. 放化疗所致骨髓抑制的研究进展[J]. 中华中医药杂志, 2017, 32(1):5.
[7] Wilson BE, Jacob S, Yap ML, et al. Estimates of global chemotherapy demands and corresponding physician workforce requirements for 2018 and 2040: a population-based study[J]. Lancet Oncol. 2019, 20(6):769-780.
[8] Weiss JM， Csoszi T， Maglakelidze M， et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial[J]. Ann Oncol. 2019，30（10）:1613-1621.
[9] Daniel D， Kuchava V， Bondarenko I， et al. Trilaciclib prior to chemotherapy and atezolizumab in patients with newly diagnosed extensive-stage small cell lung cancer: A multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled Phase II trial [J]. Int J Cancer. 2020 ，148（10）:2557–70.
[10] Hart LL， Ferrarotto R， Andric ZG， et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled Phase II Study[J]. Adv Ther. 2021，38（1）:350-365.
[11] Ying Cheng, Lin Wu, DingZhi Huang. Myeloprotection with Trilaciclib in Chinese Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer Receiving Standard Chemotherapy (TRACES). 2022 WCLC, Abstract EP08.02-078.
[12] Y Cheng, L Wu, DZ Huang, et al. Updated data of myeloprotective Effect of Trilaciclib in Chinese Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer receiving Chemotherapy(TRACES). 2022 CSCO.