来源：药智网公众号

近日，强生宣布，EGFR/c-MET双抗Rybrevant联合第三代EGFR抑制剂Lazertinib头对头奥希替尼治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期MARIPOSA研究获得积极顶线数据。

时代的巨轮缓缓驶过，早年EGFR TKI市场，大家选择“头对头”的药物均为第一代药物，如吉非替尼或厄洛替尼。随着三代EGFR TKI的陆续上市，金标准的更迭早已对一线NSCLC市场提出了更高的要求，而奥希替尼则是其中的佼佼者。

2022年，奥希替尼全球销售额达54.5亿美元，居阿斯利康产品销售额榜首，同时也是全球第六大抗肿瘤药物。面对这一庞大市场，各大药企当然不愿拱手相让，一众企业陆续开展了与奥希替尼的头对头试验。

01

联合化疗挑战单药，

阿斯利康的自我升级

众所周知，奥希替尼是阿斯利康的当家花旦。自2021年起全球销售额突破50亿美元，2022年销售额达54.4亿美元，同比增长8.5%。2023年上半年销售额达29.2亿美元，全年有望突破60亿美元。

图1 奥希替尼全球销售额（亿美元）

数据来源：阿斯利康历年年报

鉴于后来者频频向奥希替尼发起挑战，阿斯利康自然不愿将这一市场拱手让出，研究奥希替尼联合化疗挑战奥希替尼单药，实现自我升级。

在FLAURA2研究中，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗一线治疗非小细胞肺癌将中位PFS延长8.8个月，疾病风险降低38%。

在疗效应答方面，奥希替尼联合化疗组的客观缓解率（ORR）高达83%，相比奥希替尼单药有明显提升（76%）。

总的来看，FLAURA2的研究成果令人振奋，EGFRm NSCLC患者有望迎来更优治疗方案。

但TKI联合化疗能否替代传统TKI仍难下判断，一方面，联用组的毒性明显大于单药组，三级及以上的毒性为53%和11%，且OS数据仍未成熟；另一方面，联用组给药模式并不方便，患者需要每三周到医院接受化疗。

奥希替尼联合化疗成为一线SOC依然为时过早。

02

制药巨头紧随其后，

强生IgG1双抗开展头对头

Rybrevant是强生旗下一款全人源的IgG1双抗，FAB端分别靶向EGFR和cMet。Rybrevant具有三大作用机制：

第一，Rybrevant与肿瘤细胞表面的EGFR和c-Met受体结合，抑制EGFR和c-Met信号通路；

第二，Rybrevant可以降解EGFR和c-Met受体，直接从源头上阻断信号通路；

第三，Fc端介导的ADCC作用，招募免疫细胞杀灭肿瘤细胞。

图2 Rybrevant结构

图片来源：强生官网

2021年5月21日，FDA加速批准了Rybrevant上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

Rybrevant加速批准是基于Ⅱ期CHRYSALIS（NCT02609776）研究的结果，对81例接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC成人患者评估了Rybrevant的疗效。疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050 mg剂量，体重≥80 kg患者的剂量为1400 mg。

结果显示，Amivantamab治疗显示出持久的缓解：总缓解率（ORR)为40%，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。在病情缓解的患者中，有63%缓解持续时间≥6个月。

Rybrevant一线治疗NSCLC及奥希替尼耐药后NSCLC均获得积极顶线数据。除了一线治疗NSCLC外，Rybrevant联合第三代EGFR抑制剂lazertinib及化疗治疗奥希替尼耐药后的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月获得积极顶线数据。

03

国内进展积极，

翰森、同源康…

阿美替尼是翰森制药旗下一款EGFR TKI药物，在III期AENEAS研究中，相比吉非替尼组，阿美替尼组NSCLC患者的PFS显著延长（19.3 vs.9.9个月），DOR亦显著延长（18.1 vs.8.3个月）。

翰森制药和EQRx对于阿美替尼寄予厚望。在2022年8月，EQRx启动了阿美替尼的海外III期临床试验（TREBLE），对照组设置了阿美替尼+化疗组和奥希替尼组。该研究计划入组500名受试者，其中阿美替尼单药组100名，阿美替尼+化疗组200名，奥希替尼单药组200名。但随着EQRx和翰森制药合作的中止，该研究的推进受到较大影响，截至2023年10月，实际仅招募8名患者。

图3 TREBLE研究试验设计

图片来源：Clinicaltrials

TY-9591是由浙江同源康医药股份有限公司自主研发一种高效、ATP竞争性、不可逆、可口服的第三代EGFR TKI，目前已完成Ⅰ期剂量爬坡和剂量扩展研究，正在开展一项对比奥希替尼一线治疗EGFRm+NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，该研究（FLETEO）于2022年6月启动，计划招募680名患者。

与已上市的甲磺酸奥希替尼相比，TY-9591具有相似的药效和开发特性，但具有不同的药物代谢特征，能显著减少毒性代谢产物AZD5104(TY-9591-D1)的产生，降低毒副作用，具有更宽的临床治疗窗口。

图4 FLETEO研究试验设计

图片来源：Clinicaltrials

04

小结

谁能取代奥希替尼，势必将瓜分超50亿美元的巨额市场。目前，阿斯利康的奥希替尼联合化疗和强生的Rybrevant在一线NSCLC适应症挑战奥希替尼均达到PFS终点，有望改写一线NSCLC的标准疗法。国内翰森制药的阿美替尼和同源康医药的TY-9591针对奥希替尼亦开展了Ⅲ期临床研究，期待后续临床数据的披露。

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