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前列腺癌的病因及发病机制十分复杂，其确切病因尚不明确。
目前，前列腺癌早期可以通过手术、放疗、雄激素剥夺疗法(ADT)等进行成功治疗。但前列腺癌早期临床症状不明显，因此确诊时多数患者已属中晚期。
近年来，随着一系列突破性进展的取得，前列腺癌药物的江湖纷争出现新的变化。
注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
01
治疗方案有限，
常见疗法包括化疗和内分泌疗法
前列腺是雄激素依赖性器官，其生长发育与雄激素受体（AR）信号通路密切相关。AR在前列腺癌的发生、发展中起重要作用。AR通路抑制剂通过减少循环睾酮及雄激素-AR受体复合物，降低前列腺癌中的AR活性。
目前，前列腺癌早期可以通过手术、放疗、雄激素剥夺疗法(ADT)等进行成功治疗。但前列腺癌早期临床症状不明显，因此确诊时多数患者已属中晚期，中晚期前列腺癌患者首选治疗方案为雄激素剥夺治疗(ADT)。ADT是晚期转移性前列腺癌患者的主要全身性基础治疗，也是各种新型联合治疗方案的基础。ADT包括多种实施方案，其中，单纯去势（外科或者药物去势）是最广为接受的核心治疗方式。
近年来，出现了一系列突破性进展，主要是ADT与新型内分泌治疗药物或化疗药物的联合使用，改善了转移性前列腺癌的总体治疗效果。但最终，几乎所有患者经ADT治疗18~36个月后会出现药物抵抗，最终进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，此阶段的患者中位生存期大约只有12个月。
下图为前列腺癌进展到不同阶段的治疗方法及用药方案。
注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
表1 前列腺癌主要治疗药物分类及作用机制
数据来源：公开数据，药智咨询整理
02
第二代AR拮抗剂等新药的上市，
刺激前列腺癌市场增长
2021年，中国前列腺癌治疗药物市场规模为77.45亿元，2017-2021年复合增长率为14.79%。同时，近年来多个第二代AR拮抗剂在国内上市，包括恩扎卢胺（2019年），阿帕他胺（2020年），瑞维鲁胺（2022年6月）等，预计第二代AR拮抗剂等新药的上市将促进前列腺癌治疗药物市场持续增长。
图1 中国前列腺癌治疗药物市场规模
数据来源：药智数据，药智咨询整理
2021年，中国前列腺癌治疗药物中市场份额最高的为亮丙瑞林（27.16%），其次为戈舍瑞林（23.61%）。这两个药物为GnRHR激动剂，是雄激素剥夺疗法（ADT）中常用的药物，ADT是激素敏感性前列腺癌联合用药的基础，所以市场份额高。
阿比特龙是由强生公司开发的CYP17A酶不可逆抑制剂，CYP17A酶是雄激素生物合成过程中的限速酶，存在于睾丸、肾上腺以及前列腺癌细胞中。2011年获FDA批准上市，2015年被美国泌尿外科协会推荐用于治疗各种类型的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，2015年4月在中国获批上市。阿比特龙临床试验疗效显著，2017年进入医保，进入医保后迅速放量，2017-2021年复合增长率高达71.34%。2021年，阿比特龙销售额达13.92亿元，同比2020年增长5.19%。阿比特龙2020年进入国家集采，进入集采后阿比特龙的销售额依然保持增长。
恩扎卢胺由Medivation和安斯泰来公司合作开发，2012年获FDA批准用于治疗CRPC，2019年在中国获批上市。恩扎卢胺是第二代非甾体类抗雄激素药物，相比于第一代AR抑制剂仅竞争性地结合AR，其抗AR活性比第一代强数倍。恩扎卢胺是少数无需联合类固醇激素治疗的选择，相较于阿比特龙（需要与泼尼松联用以控制不良反应）具有显著安全性优势。2019年至今在全球抗前列腺癌市场中恩扎卢胺所占市场份额最大；而国内该药于2019年上市，上市后销售额增长迅速，2021市场规模为1.96亿元，同比2020年增长4170.32%，预计未来国内用药结构将向全球看齐，恩扎卢胺将保持高速增长。
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在研药物数量多，
靶点集中在FOLH1、AR等
全球前列腺癌在研治疗药物约657个，中国前列腺癌在研治疗药物约145个；全球在研靶点集中在PSMA（FOLH1）、AR、GnRH receptor等靶点。
图2 全球及中国前列腺癌治疗上市在研药物数量和靶点
图片来源：药智数据-全球药物分析系统
前列腺特异性膜抗原（PSMA,又称叶酸水解酶1（FOLH1））是一种跨膜糖蛋白，目前的研究表明PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达，并且在晚期和去势抵抗性患者的癌细胞中表达水平更高。可通过影像学评估PSMA的表达情况，与传统的扫描检查相比，PSMA PET/CT在检测前列腺癌病灶方面有着独特的优势，在前列腺癌早期和病程分期上能做出更有效的判断，PSMA PET/CT凭借其高特异性多模态显像的优势显著提高诊断敏感性和准确性。
目前上市和在研的PSMA药物多是放射性药物，包括已上市药物177Lu-PSMA-617，和在研药物PNT2002（177Lu标记的放射性药物）、131I-MIP-1095（131I标记的放射性药物）、225Ac-PSMA-I&T（225Ac标记的放射性药物）等。其中，诺华研发的放射性配体疗法（177Lu-PSMA-617）于2022年3月获FDA批准，治疗范围包括已扩散的、接受过其他治疗的前列腺癌患者。177Lu-PSMA-617包括靶向性化合物（PSMA-617）和治疗性同位素（177Lu），能够实现精准癌症治疗。177Lu-PSMA-617与表达PSMA的前列腺癌细胞结合，反射性元素产生的放射线更集中在肿瘤组织局部，在杀死癌细胞的同时减少对健康细胞的损伤。
目前，mCRPC一线治疗主要推荐优选新型内分泌治疗（NHT），国内可及的方案有恩扎卢胺、阿比特龙等。但临床结果发现新型内分泌治疗药物并不是对所有的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）都有效，一部分患者对这些药物存在原发性耐药，对于初始有效的mCRPC患者，最终也还是发生继发性耐药。耐药机制主要是由于AR基因发生变异，包括AR扩增、AR突变、AR剪切变异体（ARVs）等。沉默AR基因表达的治疗策略是治疗CRPC的潜在有效方法。反义寡核苷酸（ASO）可以从本质上阻断特定基因靶标，阻止其相关蛋白质的合成，因此已成为多种人类疾病的替代治疗方法。
阿斯利康开发了反义核苷酸AZD5321，临床前研究表明，AZD5312与AR mRNA杂交，从而阻断AR蛋白的翻译，能够有效抑制全长AR(AR-FL)及其剪接变体的表达，这既能抑制AR诱导的肿瘤细胞生长，又能促进AR过表达的肿瘤细胞凋亡，从而在恩杂鲁胺耐药的CRPC模型中产生抗肿瘤活性。但该药物于2014年开始进行I期临床试验，目前暂无进展。
04
小结
目前针对晚期前列腺癌治疗通路有限，深受现有治疗方案交叉耐药的瓶颈；mCRPC的中位生存时长短，患者往往进展到二线治疗时丧失治疗积极性，存在巨大未被满足的临床需求。亟需一个全新的治疗方式和理念，带领临床患者走出治疗困境。
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参考文献：
[1]闵淑慧，胡依，郭芮绮.1990-2019年中国前列腺癌疾病负担分析及趋势预测.中国肿瘤ISSN 1004-0242，CN 11-2859/R.
[2]http://www.phirda.com/artilce_27200.html?cId=1
[3]De Velasco MA,Kura Y,Sakai K,Hatanaka Y,Davies BR,Campbell H,Klein S,Kim Y,MacLeod AR,Sugimoto K,Yoshikawa K,Nishio K,Uemura H.Targeting castration-resistant prostate cancer with androgen receptor antisense oligonucleotide therapy.JCI Insight.2019 Sep 5;4(17):e122688.
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