IIIB期BRAF突变NSCLC病例诊疗过程回顾。
随着精准检测技术的不断发展，近年来越来越多的肺癌少见靶点受到关注。其中BRAF作为继EGFR、ALK和ROS1基因之后，非小细胞肺癌（NSCLC）的又一重要驱动基因，临床精准诊疗至关重要。本期“少靶实战荟”带来了一例BRAF V600突变的ⅢB期左肺腺癌患者的全程诊疗经过。该病例在确诊为ⅢB期左肺腺癌后，初始使用化疗联合抗血管生成药物治疗；鉴于基因检测结果显示BRAF V600突变，之后换用达拉非尼+曲美替尼治疗，共获得了超过4年的无进展生存期（PFS）。该病例由河北医科大学第四医院王龙教授提供，并邀请河北医科大学第四医院王玉栋教授进行点评。
病例简介
基本信息：男性，53岁。
主诉：左肺舌叶肿块影，考虑肺癌可能性大。
现病史：2018年2月无明显诱因出现声音嘶哑、无咳嗽、咳痰，无咳血，自行口服消炎药治疗无好转。同年3月出现头痛，自觉右侧颈部淋巴结肿大。外院颈+胸CT：左肺舌叶肿块影，考虑肺癌可能性大；纵隔及左侧肺门多发淋巴结肿大伴钙化；肝脏密度影欠均匀；右侧锁骨上窝结节影，考虑淋巴结肿大、转移。
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病、肺炎、结核等病史，无药物、食物过敏史。吸烟史20余年，10支/天，2018年戒烟；偶有饮酒。
辅助检查：
2018年3月17日增强CT示：左肺舌段肿物，扫描所见左肺舌段可见软组织肿物影，伴不均匀强化。
图1.2018年3月17日增强CT
病理检测：2018年3月1日行右锁骨上淋巴结穿刺活检，找到癌细胞，考虑肺来源的腺癌伴部分鳞状上皮细胞化生。
免疫组化：TTF-1（+）、CK7（+）、CEA（-/+）、NapsinA（+）、CD56（-）、Syn（-）、P40（-）、P63（+）、MOC31（+）。
基因检测：2018年3月28日基因检测结果显示BRAF V600突变。
诊断结果：左肺腺癌ⅢB期（cT2aN3M0）。
▌ 治疗经过
1. 化疗+抗血管生成治疗，PFS约2个月
2018年3月起开始AP方案（培美曲塞+顺铂）联合贝伐珠单抗第1-2周期治疗。2018年5月2日疗效评价为PR。
图2.首次疗效评价影像学检查
2.曲美替尼+达拉非尼，PFS约4年
2017年6月22日美国食品药品监督管理局（FDA）扩大了达拉非尼和曲美替尼的适应症，用于治疗携带BRAF V600突变的转移性NSCLC患者。结合患者的基因检测结果，于2018年4月24日开始口服曲美替尼+达拉非尼至今。2018年5月2日、2018年6月25日以及2018年8月20日复查，疗效评估为持续PR。
图3.靶向治疗期间影像学检查
2019年2月13日及2019年5月9日患者的CT复查结果显示，患者两肺散在炎性病变，较前片左肺下叶病变范围增大，右肺下叶范围缩小；纵隔及右肺门肿大淋巴结较前稍增大，建议放疗。
图4.靶向治疗期间影像学检查
双靶治疗+同步放疗
2019年6月6日至2019年7月18日给予患者左肺病变、肺门、隆突下及主肺动脉窗淋巴结调强放疗（60Gy/30次），期间患者继续口服曲美替尼+达拉非尼。放疗期间患者出现放射性食管炎以及白细胞计数偏低，经过处理后均好转。放疗结束后复查胸腹CT示，左肺上叶舌段片状高密度影未见明显变化；纵隔及右肺门肿大淋巴结，部分比前片稍缩小。疗效评估为PR。
图5.放疗后影像学检查
双靶治疗+头皮肿物切除术
2022年4月4日透露增强MRI提示左顶头皮内见结节影，长径0.9cm，DWI序列呈稍高信号，边界清楚，增强扫描可见强化，较2021年12月30日为新发；颅脑扫描未见异常。复查胸部CT提示肺左肺上叶舌段癌治疗后，较2021年12月25日稍缩小。2022年4月患者接受头皮肿物切除术，2022年4月13日病理结果提示可见腺癌浸润。术后患者继续口服曲美替尼+达拉非尼靶向治疗。
图6.头颅增强MRI检查结果
图7.胸部CT检查结果
3.后续治疗
2022年6月复查CT提示肺部病灶增大和新发头皮肿物，停用曲美替尼+达拉非尼，改行AC方案（培美曲塞+卡铂）联合贝伐珠单抗+信迪利单抗治疗3个周期，末次用药时间为2022年8月5日，疗效评价为PR。因2022年9月出现免疫性肠炎停药，目前复查病情稳定。
达拉非尼+曲美替尼最早获得美国FDA批准用于BRAF V600突变的黑色素瘤患者，2017年，基于在全球注册临床研究BRF113928中所展现出的优异疗效和良好的安全性，FDA扩大了达拉非尼和曲美替尼的适应症，用于肺癌患者。该研究结果[6.7]显示，对于初治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的ORR为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS达14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，而且超1/5患者能够实现五年长生存；在经治患者中，达拉非尼+曲美替尼后线治疗的ORR为68.4%，中位DoR为 9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，同样约1/5患者能够实现五年长生存。
上述患者为BRAF V600突变的IIIB期左肺腺癌患者，初治采用化疗联合抗血管生成治疗治疗2周期。在检出BRAF V600突变后，改为达拉非尼联合曲美替尼方案双靶治疗，并定期随访，疗效评估为持续PR。约2年后，复发胸部CT发现，两肺散在炎性病变，较前片左肺下叶病变范围增大，右肺下叶范围缩小；纵隔及右肺门肿大淋巴结较前稍增大，故加用放疗。放疗结束后复查胸腹CT，疗效评价为PR。
2022年4月4日，头颅增强MRI显示新发左顶头皮结节，故行头皮肿物切除术。考虑到4月4日胸部CT显示患者肺左肺上叶舌段癌较前缩小，仍在达拉非尼+曲美替尼治疗中获益，因此在术后继续双靶治疗。遗憾的是，2个月后复查发现患者肺部病灶增大和新发头皮肿物，改行化疗+抗血管生成+免疫治疗，并再次获得PR。目前该患者因免疫性肠炎停药，但病情维持稳定，仍处于观察中。
从该病例的诊疗过程可以看出，其经过以达拉非尼+曲美替尼为主的综合治疗后，共获得了约4年的PFS。该病例提示，临床使用达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变IIIB期NSCLC的疗效确切，有望带来长期生存获益。
基于在中国肺癌注册临床研究[8]中的优异表现，2022年达拉非尼+曲美替尼已经在国内获批用于BRAF V600突变的NSCLC患者。该研究结果显示，达拉非尼+曲美替尼国内的疗效数据相较全球数据更为亮眼，不论初治还是经治BRAF V600突变的NSCLC患者，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%。
而且，距离获批不到1年，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的适应证已经纳最新版国家医保目录。这对广大患者而言，无疑大幅降低了经济负担，提高了用药的可及性，将使患者能够从更加优效低价的双靶治疗中获益。期待未来该双靶治疗方案为更多患者带来长期生存获益。
王玉栋 教授
医学博士 主任医师 副教授 博士生导师
河北医科大学第四医院肿瘤内科副主任兼病区主任
河北医科大学诊断学基础教研室副主任
MD Anderson Cancer Center访问学者
中国抗癌协会老年肿瘤专委会委员
中国抗癌协会肿瘤热疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员
中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会青年委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会委员
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
中国老年保健协会肺癌专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会常委、内科学组副组长
北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员
河北省抗癌协会肺癌专委会委员、青委会副主任委员
河北省抗癌协会肿瘤内科专委会常委、青委会副主任委员
河北省肿瘤防治联合会肺癌专委会委员
王龙 教授
博士
河北医科大学第四医院肿瘤内科
河北省肿瘤内科诊疗中心
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会委员
[1].Barlesi F, et al. Lancet 2016;387:1415–1426.
[2].Kris MG, et al. JAMA 2014;311:1998–2006.
[3].Paik PK, et al. J Clin Oncol 2011;29:2046–2051.
[4].Davies H, et al. Nature 2002;417:949–954.
[5].Fabrice, et al. Lancet 2016; 387: 1415–26.
[6].Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.
[7].Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.
[8].Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.