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达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF突变NSCLC癌病例解析。
BRAF作为非小细胞肺癌（NSCLC）备受关注的靶点之一，在检出后如何选择治疗方案才能为患者带来最大获益呢？本期“少靶实战荟”和大家分享一例BRAF V600E突变的IV期右肺腺癌患者的全程诊疗经过。该病例使用含铂双药化疗初治治疗，考虑到其PD-L1高表达（80%），因此在约3个月后换用免疫联合化疗，但患者在约7个月后胸部病灶发生疾病进展（PD）。之后患者接受胸部放疗，并采取达拉非尼联合曲美替尼三线治疗，获得了超过3年的无进展生存期（PFS），并且至今仍在持续获益中。该病例由郑州大学第一附属医院耿迪教授提供，并邀请郑州大学第一附属医院李醒亚教授进行点评。
主诉：2017年11月29日因“间断咳嗽、咳痰2月余，胸闷5天”到本院就诊、住院。现病史：2017年9月出现无明显诱因咳嗽、咳痰，同年11月咳嗽、咳痰加重，伴胸闷、活动后加重。当地医院胸部CT∶右肺门占位考虑，膈内淋巴结肿大。2017年12月1日胸部增强CT检查：右肺门占位及胸部转移灶，考虑晚期肺癌。
PET-CT：右肺门软组织肿块代谢活跃，右肺上叶片状肺组织不张及絮状高密度影代谢稍活跃，符合肺癌伴阻塞性肺不张及炎症;纵隔及右肺门多发肿大淋巴结代谢活跃，均考虑转移；右侧胸腔少量积液。
病理、基因检测：病理结果提示为低分化腺癌，基因检测结果显示患者有BRAF V600E突变，免疫组化显示PD-L1高表达（80%+）。入院诊断：1.右肺腺癌IV期，BRAF V600E突变；2.2型糖尿病。2017年12月1日开始培美曲塞+卡铂化疗，2018年1月27日疗效评价为增大的疾病稳定（SD），故调整治疗方案为多西他赛+卡铂化疗，2018年2月21日疗效评价为部分缓解（PR）。
考虑到患者为PD-L1高表达（80%+），2018年2月21日开始给予帕博利珠单抗+培美+卡铂治疗1周期。2018年3月18日疗效评估为疾病进展（PD），考虑为假性进展，因此继续原方案免疫联合化疗1周期。2018年4月7日，疗效评价为疾病稳定（SD），继续原方案免疫联合化疗2周期。2018年5月21日疗效评价为部分缓解（PR），之后患者采用帕博利珠单抗+培美曲塞维持治疗。2018年9月16日疗效评价为PD。
2018年9月16日开始胸部病灶放疗，2018年11月30日疗效评价为PR。
患者于2019年1月自行购买达拉非尼+曲美替尼，治疗期间多次疗效评估均为SD，截至2022年2月18日已获得超过3年的PFS。而且，患者使用达拉非尼+曲美替尼期间安全性良好，未出现发热等不良反应。
李醒亚教授：达拉非尼+曲美替尼一线及后线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC疗效显著，且安全性良好随着分子检测技术的不断进步，近年来越来越多的肺癌少见靶点相继被发现。其中BRAF是近年来备受关注的少见靶点之一，在NSCLC中的发生率约为2%~4%[1-4]。BRAF V600突变作为最常见的BRAF突变类型，往往与不良生存预后相关，然而此类患者接受化疗的效果并不理想[5]。而且，虽然BRAF突变的患者PD-L1表达较高，但免疫治疗并未明显提高疗效[6]。上述病例为BRAF V600E突变的IV期右肺腺癌患者，且PD-L1高表达（80%）。其先后接受了含铂双药化疗及免疫联合化疗，但效果欠佳。其中免疫联合化疗的PFS仅为7个月左右。该病例后线治疗方案该如何选择呢？临床上存在着极大的挑战。所幸的是，随着全球注册临床研究BRF113928取得成功，为BRAF V600突变晚期NSCLC患者带来了全新的精准靶向治疗选择。该研究结果[7,8]显示，不论初治还是经治的BRAF V600突变NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼联合治疗都有显著获益。在初治患者中，达拉非尼+曲美替尼治疗的客观缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月；在经治患者中，ORR为68.4%，中位DoR为9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月。而且，达拉非尼+曲美替尼联合使用的整体安全性良好，相对于单药并没有增加3级及以上的不良反应发生率。在中国BRAF V600突变晚期NSCLC患者中，达拉非尼+曲美替尼联合治疗也展现出了一致的获益。研究[9]显示，不论初治还是经治BRAF V600E突变的中国NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼均显示出显著的临床疗效，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%，中位PFS和OS尚未达到；安全性特征也与全球研究中报告的一致，未观察到新的安全性信号。此外，达拉非尼+曲美替尼在真实世界中展现出更长的生存获益。一项法国真实世界研究[10]中，一共入组来自法国14家中心的40例V600E突变NSCLC患者，其中9例患者一线使用达拉非尼+曲美替尼，31例患者后线使用达拉非尼+曲美替尼。研究结果显示，一线治疗患者的中位PFS为16.8个月，中位OS为21.8个月；后线治疗患者的中位PFS为16.8个月，中位OS为25.5个月。另一项真实世界研究[11]采用Flatiron EDM数据库，从2011年1月到2020年6月，共计入组分析了63051例患者。结果发现，达拉非尼+曲美替尼一线治疗患者的OS高达29.3个月，相比免疫联合化疗（17.7个月）延长近1年，相比免疫单药（10.9个月）及含铂双药化疗（9.7个月）更是延长超1.5年。该联合治疗方案还获得国内外指南的推荐。最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[12]推荐达拉非尼+曲美替尼为BRAF V600突变晚期NSCLC的首选治疗方案；2022版CSCO NSCLC指南[13]中，达拉非尼+曲美替尼获得II级推荐。由此可见，无论是在临床研究中还是真实世界研究中，对于初治和经治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼均可带来长生存获益，且起效迅速，能够有效控制肿瘤进展，应作为临床上此类患者全线治疗的优选方案。上述病例的治疗过程则进一步印证了达拉非尼+曲美替尼在经治BRAF V600突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。该患者采用达拉非尼+曲美替尼三线治疗，并定期进行随访，期间疗效评估均为SD，截至2022年2月已获得超过3年的PFS。而且患者使用达拉非尼+曲美替尼期间安全性良好，未出现发热等不良反应。该病例为临床使用达拉非尼+曲美替尼后线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC提供了有力的支持，具有重要的借鉴意义。更加令人欣喜的是，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的适应证已经纳入最新版国家医保目录，大幅降低了患者的经济负担，提高了用药可及性。未来期待更多患者能够从该双靶治疗方案中获益，实现长期生存。
郑州大学第一附属医院肿瘤二科主任
主任医师博士博士生导师
美国康州大学博士后
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主委
中国医药教育学会肿瘤化疗专业委员会副主委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
河南省卫生科技领军人才
河南省呼吸与危重症学会肺癌专科分会主任委员
河南省医学会肿瘤专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
- 参与CSCO-豪森肿瘤研究基金1项、蕙兰公益-豪森药业肺癌精准医学科研专项基金1项
[1]Barlesi F,et al.Lancet 2016;387:1415–1426.[2]Kris MG,et al.JAMA 2014;311:1998–2006.[3]Paik PK,et al.J Clin Oncol 2011;29:2046–2051.[4]Davies H,et al.Nature 2002;417:949–954.[5]Barlesi F,et al.Lancet 2016;387:1415–26[6]J Mazieres et al.Ann Oncol.2019 Aug 1;30(8):1321-1328;[7]Planchard D,et al.J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.[8]Planchard D.et al,Lancet Oncol 2017;18:1307–16.[9]Fan Yun,et al.EP08.02-052.WCLC 2022.[10]Jean Bernard Auliac,Cancers 2020,12(12),3608[11]Melosky B,et al.2021 ESMO 1260P.[12]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1.2023.[13]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南(2022).BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼二线治疗PFS超20个月
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